Irreversibele elektroporatie en Nivolumab gecombineerd met intratumorale toediening van een toll like receptor ligand als vorm van in vivo vaccinatie voor gemetastaseerde pancreascarcinoom

Pancreas adenocarcinoom is een van de meest agressieve vormen van kanker. De
overleving van patiënten met deze ziekte is over de afgelopen 40 jaar amper
verbeterd. Het is de 4e oorzaak van kanker gerelateerd overlijden in Europa en
de Verenigde Staten van Amerika. Pancreas carcinoom heeft de hoogste
mortaliteit van alle majeure kankersoorten; 94% van de pancreascarcinoom
patiënten zal komen te overlijden binnen 5 jaar na diagnose, 74% komt te
overlijden binnen 1 jaar na diagnose. Enkel 6% van de gediagnosticeerde
patiënten blijft langer dan 5 jaar in leven, chirurgische resectie is de enige
curatieve behandel optie. Ongeveer 50% van de patiënten presenteert zich met
lokaal gevorderde ziekte of gemetastaseerde ziekte (APC; AJCC stadium III en
IV). Deze patiënten zijn geen kandidaten voor chirurgische resectie door hun
gemetastaseerde status of omdat de tumor de grote aanliggende bloedvaten
invadeert zoals de arteria mesenterica superior, truncus coeliacus, arteria
hepatica communis, en/of poort ader. Pancreas carcinoom patiënten met
gemetastaseerde ziekte worden op dit moment behandeld met palliatieve
chemotherapie als eerstelijns behandeling. Sinds de introductie van FOLFIRINOX
in 2012 is de mediane overleving omhoog gegaan van 3,4 naar 6,4 maanden (data
IKNL registratie). Voor patiënten met lokaal gevorderde ziekte (LAPC) heeft de
combinatie van chemotherapie met lokale tumor destructie middels irreversibele
elektroporatie, een nieuwe ablatie techniek, recent veel belovende resultaten
laten zien. IRE is gebaseerd op permeabilizatie van de cel membraan door
elektrische pulsen leidend tot cel dood. Theoretisch beschadigd IRE alleen het
tumor weefsel en blijven omliggende vitale structuren relatief intact. IRE
wordt beschouwd als een ablatie techniek met minder morbiditeit en mortaliteit
dan thermale ablatie technieken. Verschillende studies hebben de veiligheid en
werkzaamheid van IRE voor LAPC onderzocht. Het primaire doel van de techniek
voor LAPC is lokale en complete macroscopische tumor destructie. Echter,
voorlopige data uit het Amsterdam UMC (VUmc) immuun-oncologie
onderzoeksinstituut laat zien dat IRE een T-cel gemedieerde systemische
immuunreactie op gang brengt die mogelijk bijdraagt aan de werkzaamheid van de
techniek. Naast de lokaal destructieve eigenschappen van IRE genereert de
techniek dus ook een effectieve antitumor immuniteit door het vrijkomen van
antigenen veroorzaakt door massale cel dood in combinatie met het vrijkomen van
damage-associated molecular patterns (DAMPs) die samen de innate immuunrespons
kunnen aanwakkeren (immunogene cel dood). Doordat de bloedvaten en lymfebanen
intact blijven faciliteren zij op een efficiënte manier het transport van
immuun infiltraat naar de tumor toe en lymfe drainage van de tumor af. Dit
maakt het mogelijk dat effector T cellen kunnen *primen* in de drainerende
lymfeklieren en getransporteerd kunnen worden naar tumor cellen op afstand. Dit
fenomeen kan zich vertalen in een zogenoemd *abscopal effect* dat refereert aan
het fenomeen waarbij door lokale behandeling van de primaire tumor een
krachtige immuunreactie optreed die micro-metastasen op afstand aanvalt met een
gunstige effect op de ziekte vrije en algehele overleving. Het door IRE
geïnduceerde immuun effect is tijdelijk en kan mogelijk worden versterkt door
combinatie met immunotherapie. De combinatie van deze vorm van ablatieve in
vivo vaccinatie met lokale en systemische immunotherapie middels anti-PD1:
Nivolumab en/of CpG oligodeoxynucleotide kan hypothetisch het
immunosuppressieve milieu van de pancreastumor veranderen in een immuun
gevoelig milieu. De lokale generatie van effectieve anti tumor immuniteit zorgt
mogelijk voor systemische bescherming tegen tumor groei en zou uiteindelijk
zelfs metasasen op afstand kunnen doen slinken. In theorie kan door combinatie
van IRE met immunotherapie in vivo vaccinatie worden bereikt.

Het doel van deze studie is de veiligheid te onderzoeken van combinatie van
Nivolumab met IRE en/of Nivolumab met IRE en CpG in patiënten met
gemetasaseerd pancreas carcinoom . De secundaire doelen van de studie zijn : 1)
Onderzoeken of de combinatie van Nivolumab + IRE, of CpG + Nivolumab + IRE
een sterkere en potentieel duurzamere locoregionale en systemische immuun
reactie op gang brengt vergeleken met Nivolumab alleen in patiënten met
gemetasaseerd pancreas carcinoom en 2) het observeren van een verhoogd T cel
infiltraat, met mogelijk een absocopal effect, in een onbehandelde metastase.

De PANFIRE III-trial is een prospectieve gerandomiseerde fase 1 trial in twee
ziekenhuizen. Het primair participerende ziekenhuizen is het Amsterdam UMC
locatie VUmc. De studie wordt uitgevoerd volgens een step up design met een
veiligheid- en toxiciteit- interim analyse na inclusie van 6,12, en 15
patiënten. Inclusie zal starten in arm A en B op het zelfde moment en zal
gerandomiseerd plaatsvinden. Inclusie in arm C zal starten nadat in arm A en B
beiden 6 patiënten zijn geïncludeerd en uit de interim analyses is gebleken dat
de behandeling veilig is.

Arm A (controle arm): 3 giften i.v. infusie van 240 mg Nivolumab elke 2 weken, gevolgd door 480 mg elke 4 weken start op T=0 Arm B: Percutane computed tomography (CT)-geleide IRE van de primaire tumor in het pancreas of gevolgd door 2 giften i.v. infusie van 240 mg Nivolumab elke 2 weken, startend 2 weken na T=0 (IRE ablatie) gevolgd door i.v. infusie 480 mg elke 4 weken Arm C: Enkele intratumorale CpG injectie (8mg) 1 week voorafgaand aan percutane CT-geleide gedeeltelijke IRE van het pancreas gevolgd door 2 giften infusie van 240 mg Nivolumab elke 2 weken, start 3 weken na T=0 (CpG injectie) gevolgd door i.v. infusie 480 mg elke 4 weken

De risico*s geassocieerd met behandeling met Nivolumab en/of CpG bestaan uit
immuun gerelateerde bijwerkingen. Dit komt door een toename in T cel
activiteit, inflamatoire cytokines en auto-antilichamen. De meest voorkomende
adverse events gerelateerd aan CpG zijn reacties rondom de injectie plaats en
griep achtige verschijnselen. In algemeenheid komen deze reacties vroeg voor en
lossen vanzelf op binnen 48 uur zonder ingrijpen. De meest voorkomende adverse
events door checkpoint inhibitie met Nivolumab zijn vermoeidheid, kortdurende
koorts, mucositis, of colitis, en zijn vaak goed te behandelen. Potentiele
voordelen van Nivoluman monotherapie of in combinatie met IRE en CpG
behandeling in deze studie bestaan uit afname van de primaire tumor, afname van
metastasen, en een langere progressie vrije overleving en totale overleving.
Mogelijke bijwerkingen worden behandeld volgens de internationale richtlijnen
met betrekking tot behandeling van toxiciteit door immuun checkpoint blokkade.
De last die is geassocieerd met deelname bestaat uit percutane incomplete IRE
behandeling voor 12 patiënten, percutane CT-/Echo geleiden intratumorale
injectie met CpG voor 6 patiënten (6 patiënten ondergaan beiden) en alle
patiënten worden behandeld met een twee wekelijkse i.v. toediening van
Nivolumab tot aan ziekte progressie. Er zijn 4 tijdspunten voor data collectie
1) baseline: voorafgaand aan de behandelingen, 2) 3 weken na de eerste
behandeling, 3) 6 weken na de eerste behandeling, 4) 3maanden na de eerste
behandeling (alleen PET CT-scan). Biopten van de primaire tumor en metastase
worden afgenomen op T=0, T=3 weken, en T=6 weken, en 50 ml bloed wordt
afgenomen op deze zelfde tijdstippen.

Om veilige toediening van Nivolumab te waarborgen wordt op baseline bloed
afgenomen en voorafgaand aan elke toediening van Nivolumab om te bepalen of er
geen ontregeling is van elektrolyten (Na, Ka), nierfunctie (Kreatinine), lever
enzymen, bilirubine, C-reactief proteïne, bloedbeeld met leukocyten
differentiatie, TSH en T4.
2 PET CT-scans (18F-FDG and 18F-BMS-986192 tracers) worden uitgevoerd op
baseline voorafgaand aan de eerste behandeling, na 5-6 weken (arm A en B), of
6-7 weken (arm C), na start van de behandeling. na 3 maanden wordt nog een
18F-FG PET CT scan gemaakt. Het aantal ziekenhuis bezoeken wordt tot een
minimum beperkt met 4 bezoeken voor patiënten in arm A en B en 5 bezoeken voor
patiënten in arm C. Voor de IRE behandeling worden patiënten opgenomen in het
ziekenhuis voor minstens 3-5 dagen. Alle andere data verzameling zal zo veel
mogelijk tijdens deze opname plaatsvinden. Vragenlijsten worden elke 3 maanden
aan de patiënt toegestuurd, dit gebeurt elektronisch, na het eerste jaar zullen
de vragen lijsten halfjaarlijks worden toegestuurd.