Een fase III klinische studie naar CPX-351 bij kinderen met syndroom van Down en myeloide leukemia 2018

Kinderen met syndroom van Down en myeloide leukemie (ML-DS) hebben een
superieure overleving in vergelijking met kinderen zonder syndroom van Down,
maar hebben een hogere gevoeligheid voor de cytotoxische geneesmiddelen. We
hebben eerder de uitkomst van 170 pediatrische ML-DS patiënten geanalyseerd,
welke geïncludeerd waren in de prospectieve, multicenter, open-label, niet
gerandomiseerde ML-DS 2006 studie. In vergelijking met de historische controle
arm was de intensiteit van de behandeling gereduceerd. De 5-jaars algehele
overleving, event-vrije overleving en cumulatieve incidentie van recidief/geen
reactie op behandeling verschilden niet significant tussen de ML-DS 2006 en de
historische controle arm.

Een slechte vroege reactie op de behandeling werd geïdentificeerd als
onafhankelijke prognostische factor die een slechtere event-vrije overleving
voorspelde. Ondanks de te accepteren toxiciteit met minder ernstige ongewenste
voorvallen dan bij kinderen met AML zonder syndroom van Down, overleden vijf
patiënten ten gevolge de therapie, resulterend in een therapie gerelateerde
mortaliteit (TRM) van 2,9%. Ernstige ongewenste voorvallen deden zich met name
voor tijdens/na de inductie en kuur 4 (hoge dosis cytarabine). Met daarbij de
lage cumulatieve incidentie van recidief/geen reactie van 6±2% impliceren deze
gegevens dat de therapie verder moet worden gereduceerd en aangepast voor
kinderen met ML-DS én een goede vroege reactie op de behandeling, om op die
manier de behandeling gerelateerde mortaliteit te verlagen zonder de
uitstekende uitkomst aan te tasten.

In de ML-DS 2018 studie zullen we een op minimal residual disease (MRD) na
inductie gebaseerde risicostratificatie introduceren, waarbij we voor patiënten
met een goede reactie op de behandeling de dosering van cytarabine tijdens kuur
4 reduceren van 3 g/m²/12 uur tot 1 g/m²/12 uur. Daarnaast vervangen we tijdens
kuur 1 en 2 idarubicine, cytarabine en/of etoposide door CPX-351 om daarmee een
beter effectiviteits-/toxiciteits profiel te bereiken in kinderen met ML-DS.
CPX-351 is een liposomale formulering van cytarabine en daunorubicine
ingekapseld in een 5:1 molaire verhouding.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-501457-37-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling:
- Het behalen van een event-vrije overleving, welke niet inferieur is aan die
van de ML-DS 2006 studie (87±3%)

Secundaire doelstellingen:
- Reductie van toxiciteit en ernstige ongewenste voorvallen (CTCAEv4.0 graad
III of hoger)
- Evaluatie van respons
- Identificatie van prognostische factoren (bijv. trisomie 8) betreffende het
risico op recidief, toxiciteit en slechte uitkomst
- Het evalueren van de rol van verschillende methoden bij het doen van de
minimale restziekte metingen

De ML-DS 2018 is een prospectieve niet-gerandomiseerde, open-label, historisch
gecontroleerde, internationale multicenter fase III studie voor kinderen met
ML-DS. De één-armige, geen inferioriteits studie zal worden vergeleken met een
historische controle (ML-DS 2006 studie), met event-vrije overleving als
primaire uitkomstmaat.
We zullen onderzoeken of het vervangen van de standaard ML-DS therapie
(gedefinieerd als ML-DS 2006 protocol) tijdens kuur 1 en kuur 2 door CPX-351,
en reductie van intensiteit van kuur 4 voor patiënten met een goede reactie op
de behandeling (<0,1% blasten in beenmerg na kuur 1), niet resulteert in een
inferieure event-vrije overleving.
Veiligheids-inloopfase: Om te bevestigen dat het vervangen van kuur 1 en kuur 2
van de standaard therapie (gedefinieerd als ML-DS 2006 protocol) door CPX-351
geen ernstige toxiciteit veroorzaakt zullen we het behandeling gerelateerd
overlijden beoordelen na 10 patiënten. Als behandeling gerelateerd overlijden
voorkomt bij 3 of meer patiënten, zullen we ons onthouden van verdere inclusie
van patiënten.

1. Introductie van een op minimal residual disease (MRD) na inductie gebaseerde risicostratificatie, waarbij we voor patiënten met een goede reactie op de behandeling de dosering van cytarabine tijdens kuur 4 reduceren van 3 g/m²/12 uur tot 1 g/m²/12 uur. 2. Vervanging van idarubicine, cytarabine en/of etoposide tijdens kuur 1 en 2 door CPX-351 om daarmee een beter effectiviteits-/toxiciteits profiel te bereiken in kinderen met ML-DS. CPX-351 is een liposomale formulering van cytarabine en daunorubicine ingekapseld in een 5:1 molaire verhouding.

De belasting van deze behandeling is vergelijkbaar met de belasting van de
standaard behandeling voor kinderen met syndroom van Down en myeloide leukemie.
We streven ernaar de belasting voor de patiënten en toxiciteit van de
behandeling te verminderen. De duur van ziekenhuisopname zal niet worden
verlengd. De belangrijkste risico*s zijn gebruikelijk in een kinderoncologische
behandeling. Alle bloedafnames, beenmergafnames en afnames van liquor zijn
conform standaard zorg.

Een potentieel risico is het gebruik van een middel (CPX-351) wat nog niet
eerder onderzocht is bij deze specifieke indicatie en hier nog niet voor
geregistreerd is. Een tweede risico is een hogere kans op recidief, door de
reductie van de intensiteit van de behandeling. Het risico is laag en is
gerechtvaardigd gezien de mogelijke voordelen. (zie ook protocol sectie 1.2.2)