Multicentrisch, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek naar infigratinib als adjuvante behandeling van proefpersonen met invasief urotheelcarcinoom met FGFR3- gevoelige genetische veranderingen(PROOF 302)

1. Een leeftijd van >= 18 jaar (>= 20 jaar in Taiwan) hebben voor elk geslacht.
2. Een geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.
3. Worden gerandomiseerd binnen 120 dagen na nefro-ureterectomie, distaal
ureterectomie of cystectomie. Let op: op het moment van definitieve operatie,
moet lymfeklierdissectie (LKD) worden uitgevoerd in geval van verdenking
van lymfeklierinvasie op basis van pre-operatieve beeldvorming of
intra-operatieve
bevindingen. In andere gevallen moet LKD worden uitgevoerd in overeenstemming
met:
voorkeuren van de chirurg/lokale standaardpraktijken. Aanvullende details over
aanbevolen standaarden voor LKD zijn opgenomen in het protocol.
4. Een histologisch of cytologisch bevestigd invasief urotheelcarcinoom hebben
dat gevoelig is voor genetische FGFR3-veranderingen. Varianthistologie is
toegestaan mits het urotheelcarcinoom overheersend is (>50%).
Neuro-endocrien (inclusief kleine en grote cel), sarcomatoïde en
plasmacytoïde varianten zijn uitgesloten (elke component):
a. Met betrekking tot monsters en documentatie van FGFR3-veranderingen:
i. FGFR3-mutatie is bevestigd als: FGFR3-gen is gemuteerd in Exon 7 (R248C,
S249C), Exon 10 (G370C, A391E, Y373C) of Exon 15 (K650M/T, K650E/Q).
OF
ii. FGFR3-genfusie of FGFR3-herschikking wordt bevestigd op basis van de
volgende genomische criteria:
(1) Elke fusie/herschikking met een uit de literatuur afgeleide bekende partner
Gen, ongeacht streng of frame.
(2) Fusie/herschikkingen in dezelfde streng die in frame zijn met een
nieuw partnergen.
(3) Fusie/herschikkingen met één breekpunt in het intron 17 - exon
18 hotspot-regio en het andere breekpunt in een intergene regio of
een ander gen. Deze regel sluit 3*-duplicaties uit die alleen exon 18 bevatten.
iii. De aminozuurnummers voor de FGFR3-mutaties hebben betrekking op de
functionele FGFR3-isoform 1 (NP_000133.1) dat het NCBI Refseq ID is dat is
gebruikt voor het rapporteren van genetische FGFR3-veranderingen door middel
van de FoundationOne CDx-test (F1CDx, Foundation Medicine, USA).
iv. Schriftelijke documentatie van centrale laboratoriumbepaling door
FoundationOne CDx-testen van FGFR3-veranderingen is vereist voor geschiktheid
voor het onderzoek
v. Patiënten die moleculaire prescreening vereisen voor het bevestigen van de
aanwezigheid van de FGFR3-verandering om te voldoen aan de inclusiecriteria,
moet een archieftumormonster met een pathologieverslag worden verzonden naar
Foundation Medicine USA voor F1CDx-testen. (Instructies voor optimale
tumormonsters zijn vermeld in het protocol).
(1) Het te gebruiken tumormonster moet afkomstig zijn van de definitieve
chirurgische
resectie (cystectomie, nefro-ureterectomie of distaal ureterectomie).
(2) Een archiefbiopsie van bevestigd invasief urotheelcarcinoom (>=pT2)
kan worden gebruikt als (1) weefsel van definitieve chirurgie niet kan worden
overlegd, (2)
het biopsiemonster niet ouder is dan 4 maanden voor de operatiedatum en
(3) de proefpersoon geen enkele systemische behandeling kreeg tegen kanker
sinds de biopsie werd verkregen. Als er meer dan één biopsie beschikbaar is,
moet de meest recente worden verzonden.
b. If status post neoadjuvant chemotherapy, pathologic stage at surgical
resection must be Stage >= ypT2 and/or yN+. Prior neoadjuvant therapy
is defined as at least 3 cycles of neoadjuvant cisplatin-based
chemotherapy with a planned cisplatin dose of 70 mg/m2/cycle.
Patiënten die minder dan dit of niet-cisplatinagebaseerde neoadjuvante
behandeling hebben ontvangen, worden niet uitgesloten. Indien geïncludeerd,
worden ze beschouwd als patiënten die geen neoadjuvante chemotherapie hebben
ontvangen.
c. Als de status niet post-neoadjuvante chemotherapie is, is ongeschikt zijn
voor het krijgen van cisplatina-gebaseerde adjuvante chemotherapie gebaseerd op
Galsky et al (2011):
i. Creatinineklaring <= 60 ml/minuut, of
ii. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE versie 5.0 of hoger)
graad >= 2 gehoorverlies, of
iii. CTCAE graad >= 2 neuropathie.
d. Patiënten die cisplatina-gerelateerde chemotherapie weigeren of niet
geschikt zijn voor cisplatina-gerelateerde chemotherapie gebaseerd op Galsky et
al (2011), moeten ook aan de volgende criteria voldoen:
i. Ziekte van de hoge urinewegen moet stadium >= pT2 pN0 2 M0
(post-lymfadenectomie of geen lymfadenectomie [pNx]) of pN+, M0 zijn
ii. UBC moet stadium >= pT3 of pN+, M0 zijn.
e. Proefpersoon moet een centraal beoordeelde negatieve postoperatieve Computer
Tomografie (CT) hebben (gedefinieerd als lymfeknopen met een korte as < 1,0 cm
en zonder groei en geen verre metastasen volgens responsevaluatiecriteria in
niet-holle tumoren (RECIST v1.1)) of negatieve biopsie binnen 28 dagen vóór
randomisatie om de afwezigheid van ziekte op de baseline te bevestigen.
5. Indien de proefpersoon bijwerkingen heeft gehad geassocieerd met eerdere
chirurgie of neoadjuvante chemotherapie, zijn deze gestabiliseerd of opgelost
tot graad <= 2 voorafgaand aan randomisatie.
6. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-performance status <= 2 hebben.
of <=2.
7. Vrouwen op vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen na de eerste
dosis van de onderzoeksmedicatie een negatieve zwangerschapstest hebben.

Voor de volledige lijst van inclusiecriteria verwijzen wij u naar het Protocol.

1. Aanwezigheid van positieve invasieve chirurgische marges na
nefro-ureterectomie, distale ureterectomie of cystectomie.
Bij proefpersonen die niet in aanmerking komen voor verdere chirurgie,
radiotherapie of andere effectieve behandelingen, zijn microscopisch positieve
niet-invasieve marges (bijv. carcinoma in situ) zonder grove restziekte zijn
toegestaan.
2. Bacillus Calmette-Guerin (BCG) of andere intravesicale therapie hebben
ontvangen voor niet-invasieve blaaskanker (NMIBC) in de afgelopen 30 dagen.
3. Huidig of tijdens de deelname aan dit onderzoek gepland gebruik van middelen
die bekend staan als matige of krachtige inductoren of remmers van CYP3A4 en
medicatie die de serumfosfor- en/of calciumconcentratie verhoogt. Proefpersonen
mogen geen enzym-inducerende epilepsiegeneesmiddelen gebruiken, waaronder
carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en primidon.
Eerdere antikanker of andere therapieën zijn als volgt beperkt:
a. Eerdere adjuvante behandeling van urotheelkanker is niet toegestaan.
b. Eerdere neoadjuvante therapie (bijv. chemotherapie, immunotherapie of
onderzoekstherapie) is toegestaan als aan inclusiecriterium #4 wordt voldaan.
Eerdere chemotherapie moet zijn voltooid binnen een tijdsperiode die langer is
dan de cycluslengte die wordt gebruikt voor die behandeling voorafgaand aan de
eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
c. Proefpersonen die biologische-, immuno- of onderzoekstherapie hebben
gekregen, moeten de therapie voltooid hebben binnen een periode van >= 5
halfwaardetijden of 30 dagen, welke korter is, voor de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel.

4. Gepland gebruik van andere systemische therapieën voor de behandeling van
invasief urotheelcarcinoom tijdens dit onderzoek.
5. Eerder of huidig gebruik van een behandeling met een mitogeen-geactiveerd
proteïnekinase (MEK) of een selectieve FGFR-remmer.
6. In de afgelopen 3 jaar een voorgeschiedenis van een andere primaire
maligniteit dan (1) invasief UBC of UTUC (d.w.z. de onderzoeksaandoening), (2)
niet-invasief urotheelcarcinoom, (3) elk adequaat behandeld in-situ carcinoom
of niet-melanoom carcinoom van de huid, (4) elke andere curatief behandelde
maligniteit die tijdens de onderzoeksdeelname naar verwachting geen behandeling
tegen terugkering vereist of (5) een onbehandelde kanker onder toezicht die
gedurende >= 3 jaar de overlevingsstatus van de proefpersoon niet zal
beïnvloeden gebaseerd op klinische beoordeling/verklaring en met toestemming
van de medische monitor. Voor alle overige kankers die niet aan de bovenstaande
criteria voldoen, en waarvoor het natuurlijk beloop of de behandeling niet de
potentie heeft om te interfereren met de veiligheids- of
werkzaamheidsbeoordelingen van de studie, is schriftelijke toestemming van de
medische monitor vereist.
7. Hebben van huidig bewijs van hoornvlies- of retina-aandoening/corneale
keratopathie waaronder, maar niet beperkt tot, bulleuze/ring keratopathie,
maculaire degeneratie of diabetes retinopathie, bevestigd door oogheelkundig
onderzoek. Proefpersonen met asymptomatische oogheelkundige aandoeningen die
naar het oordeel van de onderzoeker een minimaal risico geven voor de
onderzoeksdeelname, kunnen worden ingeschreven in het onderzoek.
8. Hebben van een voorgeschiedenis en/of huidig bewijs van omvangrijke
weefselcalcificatie waaronder, maar niet beperkt tot, het zachte weefsel,
nieren, ingewanden, vasculatuur, myocardium en de longen met uitzondering van
gecalcificeerde lymfeknopen, kleine pulmonale parenchymale calcificaties,
kleine niercyste- of steencalcificaties en asymptomatische coronaire
calcificatie.
9. Hebben van verminderde maagdarm (GI)-functie of GI-ziekte die de absorptie
van oraal infigratinib significant kan beïnvloeden (b.v. actieve ulceratieve
ziekten, onbeheerste nausea, braken, diarree, malabsorptiesyndroom,
dunnedarmresectie).
10. Hebben van huidig bewijs van endocriene wijzigingen van
calcium/fosfaat-homeostase (bijv. parathyroïdaandoeningen, voorgeschiedenis van
parathyroïdectomie, tumorlyse, tumorale calcinose), tenzij goed beheerst.
11. Consumptie van grapefruit, grapefruitsap, grapefruithybriden,
granaatappels, stervruchten, pomelo*s of zure sinaasappelen (Sevilla) of
producten die het sap van deze vruchten bevatten binnen 7 dagen vóór de eerste
dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; gebruik van een Chinees
kruidengeneesmiddel of Chinese patente medicamenteuze behandelingen met
antikankeractiviteit binnen 14 dagen na de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel.
12.Het hebben van onvoldoende beenmergfunctie:
a. Absolute neutrofielentelling (ANC) < 1000/mm3 (1,0 × 109/l).
b. Bloedplaatjes < 75.000/mm3 (< 75 × 109/l).
c. Hemoglobine < 8,5 g/dl; transfusieondersteuning is toegestaan indien >1 week
voor randomisatie en hemoglobine stabiel blijft.
13. Het hebben van onvoldoende lever- en nierfunctie:
a. Totaal bilirubine > 1,5 x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) van het
testlaboratorium (voor proefpersonen met gedocumenteerd syndroom van Gilbert,
exclusie voor directe bilirubine > 1,5 x ULN en inschrijving vereist
goedkeuring door de medische monitor).
b. AST/SGOT en ALT/SGPT > 2,5× ULN van het testlaboratorium.
c. Serum creatinine >1.5 × ULN of een berekende (met gebruik van de
Cockcroft-Gault [C-G] formule [Cockcroft en Gault 1976]) of gemeten
creatinineklaring van < 30 ml/min.

Voor de volledige lijst van inclusiecriteria verwijzen wij u naar het Protocol.