Primaire doelstellingHet evalueren van de werkzaamheid van flexibel gedoseerde esketamine neusspray in vergelijking met quetiapine met verlengde afgifte (XR), beide in combinatie met een doorlopend gebruik van een selectieve serotonine-…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Stemmingsstoornissen en -afwijkingen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Remissie bij het bezoek in week 8, gedefinieerd als een totale MADRS-score
(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) van <= 10.
Secundaire uitkomstmaten
- Remissie bij het bezoek in week 8 (d.w.z. een totale MADRS-score van <= 10 aan
het einde van week 8) en geen terugval in de daaropvolgende 24 weken, tot het
einde van de prospectieve observatieperiode bij het bezoek in week 32.
Opmerking: Een terugval wordt gedefinieerd door een van de volgende situaties:
a) Een verslechtering van depressieve symptomen op basis van een totale
MADRS-score van >= 22, bevestigd door 1 bijkomende beoordeling met een totale
MADRS-score van >= 22 in de volgende 5 tot 15 dagen. De datum van de tweede
MADRS-beoordeling wordt gebruikt als datum van de terugval.
b) Een opname in een psychiatrisch ziekenhuis voor
* verslechtering van depressie,
* zelfmoordpreventie of vanwege een zelfmoordpoging.
In deze gevallen wordt de datum van opname in het ziekenhuis gebruikt als datum
van de terugval.
c) Een zelfmoordpoging, zelfmoord of een ander klinisch relevant voorval dat
naar het klinische oordeel van de onderzoeker wijst op een terugval van de
depressieve aandoening, maar waarvoor de deelnemer niet in het ziekenhuis is
opgenomen. Het begin van het voorval wordt gebruikt als datum van de terugval.
Als aan meer dan 1 van de terugvalcriteria is voldaan, wordt de vroegste datum
gebruikt als datum van de terugval voor die deelnemer.
- Wijziging ten opzichte van baseline bij alle bezoeken voor de volgende
schaalscores:
• door de arts beoordeelde MADRS:
* globale ernst van de depressieve aandoening (totale score);
* snelle werking (wijziging van de totale score bij het bezoek op dag 8 ten
opzichte van baseline);
* depressieve symptomen (individuele items);
• door de arts beoordeelde globale ernst van de depressieve aandoening:
* globale klinische indruk van de ernst van de stoornis (CGI-S, Clinical Global
Impression - Severity);
* globale klinische indruk van de verandering van de stoornis (CGI-C, Clinical
Global Impression - Change), een meting van de verandering, die als een score
wordt geanalyseerd en niet als een wijziging ten opzichte van baseline.
• Door de deelnemer gemelde depressieve symptomen: vragenlijst met 9 items over
de gezondheid van de patiënt (PHQ-9, Patiënt Health Questionnaire 9-item).
• Door de deelnemer gemelde functiebeperking en daarbij behorende invaliditeit:
invaliditeitsschaal van Sheehan (SDS, Sheehan Disability Scale).
• Door de deelnemer gemelde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en
gezondheidsstatus: korte gezondheidsenquête met 36 items (SF-36, Short Form
36-item);
• Door de deelnemer gemelde kwaliteit van leven op een depressieschaal (QLDS,
Quality of Life in Depression Scale);
• Door de deelnemer ingevulde Europese vragenlijst over de kwaliteit van leven
(EuroQoL, European Quality of Life) met 5 dimensies en 5 niveaus (EQ-5D-5L).
• Door de deelnemer gemelde productiviteit op het werk: Vragenlijst over
productiviteit op het werk en activiteitsbeperking en over specifieke
gezondheidsproblemen (WPAI:SHP, Work Productivity and Activity Impairment:
Specific Health Problem).
- Bijwerkingen (waaronder bijwerkingen van bijzonder belang) die uit de
interventie voortkomen.
Beoordeling van de ernst van suïcidale ideatie en suïcidaal gedrag:
Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
Achtergrond van het onderzoek
Depressie is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit, waar naar
schatting wereldwijd 300 miljoen al dan niet behandelde personen mee worstelen.
Een depressieve staat die langer dan 2 weken aanhoudt, met klassieke symptomen
zoals neerslachtige (depressieve/droevige) stemming, een aanmerkelijk afgenomen
interesse in activiteiten, aanzienlijk gewichtsverlies of -toename,
slapeloosheid of hypersomnie, psychomotorische agitatie/retardatie, overmatige
vermoeidheid, misplaatst schuldgevoel, verminderde concentratie en terugkerende
gedachten aan de dood, wordt beschouwd als een depressie (MDD, Major Depressive
Disorder).
Ketamine beïnvloedt snelle, stimulerende glutamaattransmissie. De effecten van
antidepressiva (AD) kunnen verband houden met toegenomen hersenafgeleide
neurotrofe factorafgifte en synaptogenese. Esketamine, de S-enantiomeer van
ketamine, is goedgekeurd en wordt alom gebruikt voor het induceren en behouden
van anesthesie via intramusculaire of intraveneuze (IV) toediening. Vanwege de
hogere N methyl-D-aspartaatreceptoraffiniteit van esketamine ten opzichte van
arketamine (de R-enantiomeer van ketamine), is Janssen Research & Development
bezig met de ontwikkeling van esketamine (niet het racemaat) voor AD-therapie.
Bovendien werd intranasale toediening onderzocht in plaats van intraveneuze
toediening, aangezien intranasale toediening het gebruiksgemak van de patiënten
kan verhogen en het aantal doseerfouten kan verlagen. Esketamine kan snel en
goed worden opgenomen via de intranasale route.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling
Het evalueren van de werkzaamheid van flexibel gedoseerde esketamine neusspray
in vergelijking met quetiapine met verlengde afgifte (XR), beide in combinatie
met een doorlopend gebruik van een selectieve serotonine-heropnameremmer (SSRI)
of serotonine-norepinefrine-heropnameremmer (SNRI), wat betreft het bereiken
van remissie bij deelnemers met behandelingsresistente MDD met een momenteel
matig tot ernstige depressieve episode.
Secundaire doelstelling
- Het beoordelen van de werkzaamheid van esketamine neusspray in vergelijking
met quetiapine XR, beide in combinatie met een doorlopend gebruik van
SSRI/SNRI, aan de hand van het aantal deelnemers dat in de periode tot week 32
geen terugval heeft gehad na in week 8 remissie te hebben bereikt
- Het beoordelen van het effect van esketamine neusspray in vergelijking met
quetiapine XR, beide in combinatie met een doorlopend gebruik van SSRI/SNRI,
wat betreft:
• door de arts beoordeelde globale ernst van de depressieve aandoening;
• snelle werking;
• door de arts beoordeelde depressieve symptomen;
• door de deelnemer gemelde depressieve symptomen;
• door de deelnemer gemelde functiebeperking en daarbij behorende invaliditeit;
• door de deelnemer gemelde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en
gezondheidsstatus;
• door de deelnemer gemelde productiviteit op het werk;
- Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van esketamine neusspray
in vergelijking met quetiapine XR, beide in combinatie met een doorlopend
gebruik van SSRI/SNRI.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerde, open-label, voor de beoordelaar blinde, actief
gecontroleerde, internationale studie in meerdere centra ter evaluatie van de
werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van flexibel gedoseerde esketamine
neusspray in vergelijking met quetiapine XR, beide in combinatie met doorlopend
gebruik van een SSRI/SNRI, bij deelnemers van 18 t.e.m. 74 jaar met
behandelingsresistente MDD. Een psychiater dient te bepalen of deelnemers
geschikt zijn om in de studie te worden opgenomen.
De studie bestaat uit 4 fasen: een screeningsfase van maximaal 14 dagen, een
acute fase van 8 weken, een onderhoudsfase van 24 weken en een opvolgingsfase
van 2 weken voor de veiligheid. Tijdens de acute fase brengen de deelnemers in
de esketaminegroep twee keer per week een bezoek aan het studiecentrum van week
1 t.e.m. week 4 en één keer per week van week 5 t.e.m. week 8. Tijdens de
onderhoudsfase van week 9 t.e.m. week 32 vinden de bezoeken één keer per week
of één keer om de 2 weken (de even weken) plaats, afhankelijk van de dosering.
Deelnemers in de vergelijkende groep brengen van week 1 t.e.m. week 4 wekelijks
een bezoek aan het studiecentrum en vervolgens om de 2 weken voor de rest van
de acute fase (week 6 en 8) en de onderhoudsfase (week 10, 12 enz.) t.e.m. week
32. Alle deelnemers hebben 2 weken na de laatste dosis studie-interventie een
opvolgingsbezoek voor de veiligheid. Deelnemers die de studie-interventie
vroegtijdig beëindigen (d.w.z. dat ze een component van de gerandomiseerde
combinatietherapie beëindigen), blijven in de studie en blijven naar alle
opvolgingsbezoeken komen tot en met week 32, overeenkomstig het schema van
activiteiten. In totaal duurt de studie voor alle deelnemers ongeveer 36 weken.
Het laatste bezoek van de laatste patiënt in de studie wordt als het einde van
de studie beschouwd.
Op dag 1 (baseline) worden 622 deelnemers willekeurig toegewezen aan 1 van 2
open-label studie-interventiegroepen in een verhouding van 1:1 (311 deelnemers
per groep). De randomisatie wordt gebalanceerd door gebruik te maken van
willekeurig gepermuteerde blokken en wordt gestratificeerd op basis van
leeftijd (18 t.e.m. 64 jaar; 65 t.e.m. 74 jaar) en totale aantal mislukte
behandelingen (2; 3 of meer [inclusief huidige behandeling met antidepressiva
bij de screening om geschiktheid te bepalen]).
Onderzoeksproduct en/of interventie
• Esketaminegroep: De deelnemers blijven hun huidige SSRI/SNRI nemen in combinatie met esketamine neusspray • Vergelijkende groep: De deelnemers blijven hun huidige SSRI/SNRI nemen, die wordt aangevuld met quetiapine XR overeenkomstig de samenvatting van de productkenmerken (of lokaal equivalent, indien van toepassing)
Inschatting van belasting en risico
Voor de bijwerkingen van Esketamine en Quetiapine verwijs ik naar het
geïnformeerd toestemmingsformulier.
Voor bijwerkingen van de tests:
- Bloedafname: bij bloedafname kan er een bloeduitstorting ontstaan op de plek
waar de naald in de huid gaat. Iemand kan flauwvallen bij het afnemen van bloed
en in zeldzame gevallen kan er een infectie optreden.
- EKG: er is doorgaans geen risico verbonden aan het ondergaan van een EKG. De
plakkertjes die worden gebruikt tijdens de procedure kunnen aan de huid
trekken, of roodheid en jeuk veroorzaken.
Vragenlijsten: het invullen van de vragenlijsten vraagt veel tijd tijdens de
visites.
Publiek
Graaf Engelbertlaan 75
Breda 4837 DS
NL
Wetenschappelijk
Graaf Engelbertlaan 75
Breda 4837 DS
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. man of vrouw, 18 jaar tot en met 74 jaar oud, op het moment van
ondertekening van het formulier geïnformeerde toestemming.
2. bij het geschiktheidsonderzoek dient iedere deelnemer te voldoen aan de
DSM-5 diagnostische criteria voor éénmalig voorgekomen MDD of terugkerende MMD,
zonder psychotische kenmerken, gebaseerd op een klinische beoordeling en
bevestigd a.d.h.v. de MINI.
3. bij het geschiktheidsonderzoek en de start van het onderzoek moet iedere
deelnemer een IDS-C30 totale score hebben van meer dan of gelijk aan 34.
4.1 moet op een huidige antidepressieve behandeling staan waarbij een SSRI/SRNI
tijdens het geschiktheidsonderzoek het resultaat van geen reactie had (minder
dan 25% verbetering van de symptomen) nadat een toereikende dosis is gegeven
(op basis van antidepressieve doseringen van SmPC voor een toereikende duur van
ten minste 6 weken; echter, bij het geschiktheidsonderzoek moet de deelnemer
tekenen tonen van minimale klinische verbetering om in aanmerking te komen voor
het onderzoek.
5.1 de huidige antidepressieve behandeling werd onmiddelijk voorafgegaan door
het niet reageren op minstens 1 maar niet meer dan 5 verschillende
opeenvolgende behandelingen (allemaal binnen de huidige matige tot ernstige
depressieve episode) met antidepressiva die aan een toereikende dosering werden
ingenomen gedurende een toereikende duur van minstens 6 weken en worden
gedocumenteerd (zoals beschreven in appendix 3, overwegingen inzake
regelgevend, ethisch en studie overzicht: brondocumenten) tijdens screening
6.1 moet zijn behandeld met ten minste 2 verschillende antidepressieve
stofklassen binnen de behandelingen, genomen aan toereikende dosis en
toereikende duur van ten minste 6 weken waar geen reactie op was in de huidige
matige tot ernstige depressieve episode (inclusief de
huidige behandeling met een SSRI/SNRI).
7. moet op een enkele orale SSRI/SNRI staan op Dag 1 voorafgaand aan
randomisatie. Deelnemers die combinatie-AD's en/of augmentationa gebruiken bij
het geschiktheidsonderzoek komen
in aanmerking voor het onderzoek. Alle AD-behandelingen, inclusief aanvullende
stoffen, moeten worden gestopt voorafgaand aan randomisatie op Dag 1 volgens de
van toepassing zijnde SmPC's, behalve de SSRI/SNRI die moet worden voortgezet.
8. moet medisch stabiel zijn gebaseerd op lichamelijk onderzoek, medische
voorgeschiedenis, vitale functies (inclusief bloeddruk) bij het
geschiktheidsonderzoek. Indien er afwijkingen aanwezig zijn die niet staan
vermeld in de inclusie- of exclusiecriteria, moet hun klinische relevantie
worden bepaald door de onderzoeker en genoteerd in de brondocumenten van de
deelnemer.
9. moet zich goed voelen bij het zelf toedienen van medicatie via de neus en in
staat zijn de geleverde instructies voor toediening via de neus op te volgen.
10. moet een formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen, waarmee hij
of zij aangeeft het doel van het onderzoek en de benodigde
onderzoeksactiviteiten te begrijpen en aan het onderzoek te willen deelnemen.
11. moet een apart formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen bij
het eerste consult van het onderzoek (Dag 1) indien hij of zij ermee akkoord
gaat optionele biomarker- en/of genoommonsters (DNA en RNA) te leveren voor
onderzoek (waar lokale regelgeving dit toestaat). Wanneer geen toestemming
wordt gegeven voor de optionele biomarker- en/of genoom-DNA en RNA
onderzoeksmonsters, wordt een patiënt niet uitgesloten van deelname aan het
hoofdonderzoek.
12. een vrouw die zwanger kan worden, moet een negatieve zeer gevoelige
serumtest op zwangerschap hebben bij de screening en een negatieve urinetest op
zwangerschap voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicijn op Dag 1.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. heeft behandeling met esketamine of ketamine ontvangen binnen de huidige
matige tot ernstige depressieve episode.
2. heeft behandeling met quetiapine vertraagde of directe afgifte ontvangen
binnen de huidige matige tot ernstige depressieve episode in een dosering van
meer dan 50 mg/dag.
3. heeft depressieve symptomen gehad binnen de huidige matige tot ernstige
depressieve episode die eerder niet reageerden op een toereikend
behandelingsverloop met elektroconvulsieve therapie (ECT), gedefinieerd als
minimaal 7 behandelingen met unilaterale/bilaterale ECT.
4. toont geen enkel teken van klinische verbetering of met een significante
verbetering op de huidige AD-behandeling waaronder een SSRI/SNRI zoals bepaald
bij het geschiktheidsonderzoek door een ervaren arts tijdens het
gekwalificeerde psychiatrisch onderzoek.
5. heeft nervus vagus-stimulatie ontvangen of heeft diepe hersenstimulatie
ontvangen tijdens de huidige episode van depressie.
6.1 heeft momenteel of had de DSM-5-diagnose van een psychotische stoornis of
MDD met psychotische kenmerken, bipolaire of gerelateerde stoornissen
(bevestigd door de MINI), obsessieve-compulsieve stoornis (enkel actueel),
intellectuele beperking (DSM-5 diagnostische codes 317, 318.0, 318.1, 318.2,
315.8 en 319) , autismespectrumstoornis, borderline persoonlijkheidsstoornis,
antisociale persoonlijkheidsstoornis, theatrale persoonlijkheidsstoornis, of
narcistische persoonlijkheidsstoornis .
7. de leeftijd bij aanvang van de eerste episode van MDD was hoger of gelijk
aan 55 jaar.
8. heeft homocidale gedachten of bedoelingen, volgens het klinisch oordeel van
de onderzoeker; of heeft suïcidale gedachten met enige intentie om binnen 1
maand voorafgaand aan het geschiktheidsonderzoek tot handelen over te gaan,
volgens het klinisch oordeel van de onderzoeker; of op basis van de C-SSRS, in
overeenstemming met een 'Ja' op Punt 4 (actieve suïcidale gedachten met enige
intentie om te handelen, zonder specifiek plan) of Punt 5 (actieve suïcidale
gedachten met specifiek plan en intentie) voor suïcidale gedachten, of een
voorgeschiedenis
van suïcidaal gedrag in het jaar voorafgaand aan het geschiktheidsonderzoek.
Deelnemers die voorafgaand aan het begin van de acute fase melding maken van
zelfmoordgedachten met de intentie ernaar te handelen of zelfmoordgedrag moeten
eveneens van deelname worden uitgesloten.
9. voorgeschiedenis van een stoornis met matig of ernstig middelengebruik of
ernstig alcoholgebruik volgens de criteria van de DSM-5, behalve nicotine of
cafeïne, binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van het
geschiktheidsonderzoek of de huidige klinische symptomen.
10. een voorgeschiedenis (levensloop) van aan de hallucinogene werking
gerelateerd misbruik van ketamine, PCP, lysergeenzuurdi-ethylamide (LSD) of
3,4-methyleendioxymethamfetamine (MDMA).
11. heeft een neurodegeneratieve stoornis (bijv. ziekte van Alzheimer,
vasculaire dementie, ziekte van Parkinson met klinisch bewezen cognitieve
schade) of aangetoonde milde cognitieve schade.
12. lijdt momenteel aan epileptische aanvallen, heeft een voorgeschiedenis met
epilepsie, Neuroleptisch Kwaadaardig Syndroom of Tardieve Dyskinesie.
13.1 heeft een van de volgende cardiovasculair gerelateerde aandoeningen:
- cerebrovasculaire aandoening met een voorgeschiedenis van beroertes of
ischemische aanvallen van voorbijgaande aard.
- aneurysmatische vasculaire aandoening (inclusief intracraniaal, thoracaal, of
abdominale aorta, of arteriële bloedvaten).
- voorgeschiedenis met intracerebrale bloeding.
- aandoening van de kransslagader met myocardinfarct, instabiele angina of
revascularisatieprocedure (bijv. coronaire angioplastiek of bypassoperatie)
binnen 12 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoek (Dag 1).
Deelnemers bij wie een revascularisatie is uitgevoerd >12 maanden voorafgaand
aan het geschiktheidsonderzoek en die klinisch stabiel en symptoomvrij zijn,
kunnen, al naar gelang het klinisch oordeel van de onderzoeker, deelnemen.
- ongecontroleerde brady- of tachyaritmie die leiden tot hemodynamische
instabiliteit.
- hemodynamisch significante valvulaire hartaandoening zoals
mitralinsufficiëntie, aortastenose of aorta-insufficiëntie.
- bevestigde of vermoede cardiomyopathie of myocarditis
- Klasse III-IV hartfalen van welke etiologie ook volgens de New York Heart
Association.
14. heeft klinisch significante of instabiele respiratoire aandoeningen,
inclusief, maar niet beperkt tot:
- significante pulmonaire insufficiëntie, inclusief chronisch obstructief
longlijden.
- slaapapneu met morbide obesitas (body mass index >=35).
15. ongecontroleerde hypertensie ondanks dieet, beweging of bloeddrukverlagende
therapie op Dag 1 of een andere voorgeschiedenis van hoge bloeddrukcrisis of
doorlopende tekenen van ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als SBP >140
mmHg of DBP >90 mmHg.
16. voorgeschiedenis met aanvullende risicofactoren voor torsade des pointes
(bijv. hartfalen, hypokalemie of erfelijk lang QT-syndroom).
17. voorgeschiedenis met, of symptomen van en tekenen die wijzen op,
levercirrose (bijv. oesofagiale varices, ascites, en toegenomen
prothrombinetijd) of alanine aminotransferase (ALT) of aspartaat
aminotransferase (AST) waarden *3 x hoger dan de normale bovengrens bij
routinelaboratoriumtests of in het medisch dossier of bij het
geschiktheidsonderzoek.
18. heeft een nuchtere triglycerideconcentratie >=500 mg/dl bij het
geschiktheidsonderzoek.
19. heeft een positief urinetestresultaat voor drugs door misbruik (inclusief
barbituraten, cannabinoïden, methadon, opiaten, cocaïne, PCP en
amfetamine/methamfetamine) op Dag 1 voorafgaand aan randomisatie,
OF
indien psychostimulantia (bijv. amfetamine, methylfenidaat) worden
voorgeschreven voor MDD, moet de medicatie worden stopgezet bij het
geschiktheidsonderzoek en moeten deelnemers ermee akkoord gaan deze middelen
niet te gebruiken tijdens het onderzoek. Deelnemers worden uitgesloten wanneer
ze een positief urinetestresultaat behalen voor een voorgeschreven
psychostimulant voor MDD op Dag 1 voorafgaand aan randomisatie. Echter,
deelnemers die psychostimulantia voorgeschreven krijgen voor indicaties anders
dan MDD (bijv. ADHD) mogen deze medicatie tijdens het onderzoek blijven
gebruiken. Gebruik van psychostimulantia voor recreatief gebruik geldt als
exclusievoorwaarde.
20. heeft ongecontroleerde diabetes mellitus, aangetoond door HbA1c >9% in de
medische dossiers, routinelaboratoriumtest, of voorgeschiedenis 3 maanden
voorafgaand aan de start van het onderzoek; of diabetische ketoacidose,
hyperglykemisch coma of ernstige hypoglykemie met bewustzijnsverlies beoordeeld
via de medische voorgeschiedenis.
21. heeft onbehandeld glaucoom, huidige penetrerend of perforerend oogletsel,
hersenletsel, hypertensieve encefalopathie, intrathecale behandeling met
ventriculaire shunts of andere aandoeningen die worden geassocieerd met een
toegenomen intracraniale druk of toegenomen intra-oculaire druk of geplande
oogchirurgie beoordeeld via de medische voorgeschiedenis.
22. heeft een anatomische of medische aandoening die, volgens het klinisch
oordeel van de onderzoeker op basis van onderzoek, de toediening of absorptie
van de esketamine-neusspray kan hinderen.
23. heeft een voorgeschiedenis met kwaadaardige gezwellen binnen 5 jaar
voorafgaand aan de start van het onderzoek (uitzonderingen zijn
plaveiselcarcinomen en basaliomen van de huid en carcinoma in situ van de
cervix, of kwaadaardige groeisels die, naar de mening van de onderzoeker, in
overleg met de medische toezichthouder van de sponsor, als genezen worden
beschouwd met minimaal risico op terugkeer).
24. heeft bekende allergieën, overgevoeligheid, intolerantie of
contra-indicaties voor esketamine/ketamine, quetiapine XR en/of
hulpstoffen.13,25.
25. heeft verboden therapieën benut die de dosering op Dag 1 niet zouden
toestaan volgens protocol.
26. gebruikt een totale dagelijkse dosis be
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-002992-33-NL |
| CCMO | NL73300.056.20 |