Karakterisering van het afweersysteem van de darmwand tijdens immuuntherapie bij patiënten met kanker (DEFENCE-studie)

Activering van het immuunsysteem door immuuncontrolepuntremmers (ICI's)
resulteert in langdurige anti-tumoractiviteit bij veel patiënten met
verschillende soorten kanker. De meerderheid van de patiënten heeft echter geen
baat bij ICI-behandeling. Er is een onvervulde behoefte om de determinanten van
ICI-tumorrespons beter te begrijpen en om nieuwe therapeutische strategieën te
ontwikkelen om deze respons te versterken. Van patiënten die reageren op ICI's
is aangetoond dat ze hogere perifere en tumor-infiltrerende CD8+ T-cellen
hebben dan niet-reagerende patiënten bij aanvang en tijdens ICI-therapie. Het
cytotoxische, tumorgerichte effect van CD8+ T-cellen wordt beïnvloed door
interacties met andere immuuncellen, waaronder CD4+ T-cellen en macrofagen.
De darm is de grootste barrière tussen het lichaam en de buitenwereld. De
darmwand is een cruciaal immuunorgaan en herbergt meer dan 70% van onze
immuuncellen. ICI-therapie beïnvloedt de darmen, zoals blijkt uit: (1) een
toename van faecale calprotectine per behandeling - wat wijst op intestinale
immuunactivatie, (2) verschuivingen in immuuncel subtypen, waaronder CD8+
T-cellen, als gevolg van ICI-therapie. De targets van ICI - CTLA-4 en PD-1-
komen veelvuldig voor in de darmwand, en spelen bovendien een belangrijke rol
in de regulatie van het immuunsysteem. Bovendien geven recente darmmicrobioom
studies aan dat de tumorrespons op ICI kan worden gewijzigd door darmgerichte
interventies.
Verrassend genoeg is de darmwand nauwelijks onderzocht in de context van
ICI-therapie. De effecten van ICI's op het immuunsysteem van de darmen zijn
niet bekend. We veronderstellen dat het immuunsysteem van de darmen relevante
immuunveranderingen weerspiegelt die plaatsvinden in de tumor als gevolg van
ICI-therapie. Meer specifiek veronderstellen we dat ICI, in overeenstemming met
wat is gerapporteerd in de micro-omgeving van de tumor, leidt tot een toename
van CD8+ T-cellen in de lamina propria en dat responders een hoger aantal CD8 +
T-cellen hebben dan non-responders.

Definiëren van de immunohistopathologische veranderingen te die door
ICI-therapie worden geïnduceerd in de colonwand .

Dit is een verkennende studie die tot doel heeft inzicht te verwerven in
fenotypes van het immuunsysteem van de darmen voor en na ICI-therapie. Nadat
geïnformeerde toestemming is verkregen, zullen sigmoïdoscopieën worden
uitgevoerd bij aanvang en 6-8 weken na aanvang van de ICI-therapie. In het
sigmoïd en het rectum zullen telkens acht biopten worden genomen. De
immuuncelinfiltraties in deze biopten zullen worden geanalyseerd door middel
van immunohistochemie (IHC), RNA sequencing en flowcytometrie.
De opzet van de huidige studie is gebaseerd op zowel lopende als afgeronde
studies (bijv.GEID studie en VISION studie) bij de afdeling Maag-, Darm- en
Leverziekten van het UMCG. Zowel monsterafname als analyses zullen gebeuren
volgens gestandaardiseerde procedures van de afdeling Gastro-enterologie en
Hepatologie, Medische Oncologie en Pathologie.

Door deel te nemen aan dit onderzoek kunnen patiënten helpen de kennis over de
effecten van ICI-therapie op de samenstelling van de immuuncellen in de
darmwand te vergroten en nieuwe aangrijpingunten te identificeren om
ICI-therapie te verbeteren. Patiënten zullen niet direct profiteren van
deelname aan dit onderzoek.
Sigmoïdoscopieën met darmwandbiopten zullen worden uitgevoerd bij aanvang van
ICI-hterapie en 6-8 weken na aanvang van de ICI-therapie. Patiënten zullen dus
2 ziekenhuisbezoeken afleggen buiten hun reguliere zorg om. De sigmoïdoscopieën
zijn minimaal invasief en duren ongeveer 15 minuten.
Patiënten kunnen enige mate van ongemak ervaren. Er is geen anesthesie of
sedatie vereist. Desgewenst kunnen patiënten tijdens de procedure worden
verdoofd. De risico's zijn beperkt en omvatten tijdelijke klachten zoals milde
buikpijn en een opgeblazen gevoel. De kans op ernstige complicaties zoals
darmperforatie of bloeding is <1%. De voorbereiding op de sigmoïdoscopie
beperkt zich tot het drinken van PLEINVUE. Deze studie veroorzaakt geen
vertraging van het starten van ICI-therapie.