Post trial access Bumetanide voor ontwikkelingsstoornissen

Neurobiologische ontwikkelingsstoornissen (Attention Deficit Hyperactivity
Disorder (ADHD), autismespectrumstoornis (ASS), verstandelijke beperking en
leerstoornissen) zijn zeer heterogene aandoeningen die het dagelijks leven van
ongeveer 1 op de 10 kinderen wereldwijd beïnvloeden. Vooral kinderen met meer
ernstige presentaties vereisen medische interventie. Helaas zijn de huidige
beschikbare interventies gericht op symptomen en niet op de pathofysiologische
mechanismen onderliggend aan de aandoening.

Ondanks de uitgebreide klinische variabiliteit binnen neurobiologische
ontwikkelingsstoornis (NDDs), heeft experimenteel onderzoek uitgewezen dat er
gemeenschappelijke routes en behandelingsdoelen. Zo is bumetanide, dat al
tientallen jaren wordt gebruikt als diureticum, onlangs naar voren geschoven
als een rationele, veilige, niet-geoctrooieerde interventie om GABAergische
remming bij NDDs te verbeteren. Verschillende succesvolle onderzoeken in het
veld hebben geleid tot de goedkeuring van een EMA-plan voor pediatrisch
onderzoek naar bumetanide voor ASS en er is een fase III-onderzoek aan de gang
(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03715153).

Onlangs hebben we drie onafhankelijke studies uitgevoerd die bumetanide testen
in het hele spectrum van NDD's. Onze algemene hypothese was dat bumetanide de
balans tussen excitatie en remming (E / I) verbetert met effecten op
sensorische en cognitieve informatieverwerking die op hun beurt de
kerngedragssymptomen kunnen verbeteren. Dit correspondeert met het feit dat
neurale prikkelbaarheid en sensorische verwerking steeds meer aangemerkt worden
als een van de fundamentele processen die ten grondslag liggen aan NDD's.

In overeenstemming met onze hypothesen, ontdekten we dat bumetanide en niet
placebo de E / I-balans (EEG-biomarkers) verandert en de kernsymptomatologie
van NDD's verbetert bij een substantiële subgroep van patiënten. De mate en het
type respons waren echter variabel tussen individuen, ook binnen dezelfde
diagnostische subcategorie. Een andere belangrijke les was dat sommige van de
door de deelnemers gerapporteerde effecten niet werden vertegenwoordigd door de
klinische eindpuntvragenlijsten.

Als gevolg hiervan willen veel patiënten en hun ouders/verzorgers, die aan onze
onderzoeken hebben deelgenomen, gretig gebruik van de beloofde post-trial
acces, zoals beschreven in de oorspronkelijke protocollen. Als we bumetanide
niet toedienen onder goed gecontroleerde omstandigheden, zullen ouders
alternatieve leveranciers zoeken met het risico dat willekeurig
'one-size-fits-all'-off-label recept standaard wordt voor bumetanide. Dit
willen we voorkomen door de post-trial acces in een studie verband aan te
bieden. Daarnaast willen we biobankmonsters verzamelen (bloed- en huidbiopten)
om genetische en cellulaire analyses te kunnen uitvoeren om aanvullende
stratificatiemarkers te ontwikkelen voor toekomstige meer gepersonaliseerde
toepassing van het medicijn.

We stellen een protocol voor voor off-label behandeling met bumetanide aan
deelnemers van de vorige onderzoeken. De behandelingsduur is minimaal zes
maanden en maximaal twee jaar. Redenen om dit post-trial toegangscohort (d.w.z.
de vertraagde open-label extensiefase) te markeren als onderzoek, waarvoor we
deze IRB-goedkeuring vragen, en niet als reguliere evidence-based klinische
zorg, zijn:
• off-label behandeling met bumetanide wordt nog steeds als experimenteel
beschouwd
• er zijn geen rationele alternatieven voor een NDD
• het voordeel van bumetanide is gesuggereerd in meerdere ultramoderne RCT's
• Patiënten en zorgverleners zullen andere voorschrijvers van bumetanide zoeken
als de toegang na de eerdere onderzoeken niet door ons is geregeld.

Ons doel is om eerder gevonden effecten van bumetanide op NDD's te bevestigen
en markers te identificeren waarmee we de individuele respons op de behandeling
kunnen schatten. Aangezien de eerder gebruikte eindpunten niet representatief
waren voor de effecten die werden waargenomen door de verzorgers van de
deelnemers, zullen we een ander primair eindpunt gebruiken. Dit is ook de reden
waarom we alle deelnemers van onze eerdere onderzoeken toegang geven tot dit
open label extensiecohort, zelfs als eerdere gegevens suggereren dat er
mogelijk geen effect is. Bovendien is het nog niet bekend of een langere
behandelingsduur extra effecten kan hebben, wat ook een reden kan zijn voor
deelnemers die als 'non-responders' zijn bestempeld om deel te nemen aan dit
onderzoek. Patiënten en hun verzorgers hebben een informatiebrief ontvangen
over de groep waarin ze waren ingedeeld en of ze waren ingedeeld als responders
/ non-responders, zodat ze een weloverwogen beslissing kunnen nemen om al dan
niet deel te nemen aan deze open-label proef.

Veel onderzoeken richten zich op een one-size-fits alle behandelingen, wat
leidt tot individuele vergelijking met het gemiddelde. De grote heterogeniteit
van NDD's suggereert echter dat dit mogelijk niet voldoende is. Een idee dat
wordt ondersteund door onze BAMBI-gegevens, waar subgroepen van responders en
non-responders konden worden geïdentificeerd. Daarom stellen we voor om een **
meer geïndividualiseerde onderzoeksopzet te gebruiken, waarbij de patiënt als
zijn eigen controle dient.

We proberen de individuele respons op de behandeling te schatten met behulp van
single-case experimentele ontwerpen (SCED's) . Een SCED is een N-of-1-ontwerp
waarin een basislijnperiode wordt vergeleken met een interventieperiode, bewijs
van behandelingseffect is gebaseerd op het aantonen dat de gedragsverandering
alleen plaats vindt tijdens de interventie. Aangezien het individu in dit
ontwerp als zijn of haar eigen controle dient, kan de respons per individu
worden geanalyseerd. Om het behandeleffect te beoordelen, is een frequente
meting van het doelgedrag vereist. Daarom gebruiken we een reeks
persoonsgerichte metingen die de fysieke, mentale en sociale gezondheid van
volwassenen en kinderen evalueren en monitoren: 'Patient-Reported Outcomes
Measurement Information System' (PROMIS).

Door gelijktijdig rsEEG's en neurocognitieve tests uit te voeren, en bloed- en
huidbiopten te verzamelen met deze 'door de patiënt gerapporteerde
uitkomstmaten' (PROM's), willen we prognostische markers ontwikkelen voor het
behandelingseffect. Om inzicht te krijgen in hoe PROM's zich verhouden tot de
conventionele eindpuntmetingen, nemen we ook de conventionele vragenlijsten op
als secundaire uitkomstmaten.

1. Aanbieden van bumetanide post-trial access aan kinderen met NDDs.
2. Bumetanide-cohortgegevens met onze bestaande RCT-gegevens vergelijken in
termen van effectiviteit van de behandeling, door randomisatie testen.
3. Testen hoe EEG biomarker voorspellers zich verhouden tot de
bumetanide-cohort.
4. Een biobank van bloed- en huidbiopten opzetten voor toekomstige aanvullende
voorspellende ontwikkeling van biomarkers.

Post-trial access cohort over een periode van minimaal zes maanden en maximaal
twee jaar. Uitgevoerd in een moncenter-studie van meerdere n-of-1-onderzoeken
met Single-Case Experimental Designs (SCED's). In de SCEDs wordt het effect van
bumetanide behandeling gedurende zes maanden getest met het primaire eindpunt
van verandering in PROMs op dag 180. De onderzoekspopulatie zal naar schatting
uit 75 kinderen/jongeren met NDDs, tussen de leeftijd van 8 en 20 jaar
bestaan. De effecten op PROMss zullen worden vergeleken met de belangrijkste
conventionele eindpunten die in de oorspronkelijke onderzoeken werden gebruikt,
evenals begeleidende metingen van EEG en neurocognitie om effecten op
hersenactiviteit en functioneren verder vast te stellen en om voorspellende
markers van behandelingsrespons te valideren.

Bumetanide 2dd1.0-2.0mg dagelijks

De last en het risico van de toepassing van dit off-label medicijn voor
kinderen met NDD zijn acceptabel, terwijl de voordelen naar verwachting
aanzienlijk zullen zijn, vooral wanneer rekening wordt gehouden met het gebrek
aan behandelingen voor deze veel voorkomende en vaak ernstige aandoeningen.

Risico's
Bumetanide wordt al tientallen jaren gebruikt als diureticum. Bij patiënten met
vochtoverbelasting is de veiligheid en verdraagbaarheid na korte en langdurige
behandeling in alle leeftijden vastgesteld, behalve bij pasgeborenen. Ervaring
en veiligheid van bumetanide bij patiënten met NDD zijn gebaseerd op recente
onderzoeken, waaronder drie gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken bij een
steekproef van 56, 92 en 83 kinderen. Deze gegevens geven aan dat bumetanide de
gedragsmorbiditeit aanzienlijk verlicht bij doseringen van 1 tot 2 mg per dag.
De belangrijkste waargenomen bijwerkingen hielden verband met de diuretische
activiteit van het medicijn, wat leidde tot een afname van de elektrolyten, met
name milde hypokaliëmie, wordt vaak gemeld.

Huidbiopsie is een veilige, vaak uitgevoerde procedure. Het risico van deze
procedure omvat voorbijgaande bloeding, die gewoonlijk binnen enkele minuten
afneemt. Er is een minimaal risico op wondinfectie en / of langdurig ongemak
voor de patiënt. Als technologische vooruitgang het mogelijk zal maken om in de
toekomst alternatieve bronnen van patiëntencellen te gebruiken, zoals haar,
mond- of bloedcellen, zal dit in de studie worden geïmplementeerd om het risico
en ongemak voor de patiënten verder te minimaliseren.
 
Last
De grootste last van dit onderzoek wordt gevormd door de polikliniekbezoeken om
de veiligheid van de diuretische effecten te volgen. Dit vereist lichamelijk
onderzoek en bloedonderzoek, wat verwaarloosbare en bekende risico's zijn.
Extra belasting wordt veroorzaakt door het meten van cognitieve en EEG-tests.
Deze tests worden noodzakelijk geacht om de prognostische markers verder te
ontwikkelen om de meest responsieve patiënten uit de NDD-populatie te
selecteren.

Huidbiopten worden niet standaard uitgevoerd als onderdeel van de diagnostische
of behandelingsprocedures en zullen optioneel specifiek voor het doel van deze
studie worden uitgevoerd (tenzij er al een monster fibroblastcellen beschikbaar
is). Door een huidbiopsie van patiënten te verkrijgen, zal het mogelijk zijn om
een **cellulair model te creëren, zonder interferentie van onbekende
modulerende factoren in het genoom van de patiënt, om cellulaire analyses uit
te voeren om aanvullende stratificatiemarkers te ontwikkelen.

Voordeel en groepsgebondenheid
De veelbelovende resultaten van onze eerdere onderzoeken met
bumetanide-onderzoeken worden hier opgevolgd om de werkzaamheid op het gebied
van symptomatologie die belangrijk is voor de individuele patiënt te bevestigen
en te specificeren en om prognostische EEG-markers vast te stellen die gunstige
effecten bij patiënten met NDD kunnen voorspellen.