Een fase Ib onderzoek met Vyxeos® (liposomaal daunorubicine en cytarabine) in combinatie met Clofarabine bij kinderen met recidief of refractaire acute myeloide leukemie, ITCC-092

De behandeling met intensieve chemotherapie bij AML leidt tot een
overlevingsgraad van ongeveer 70% van nieuw gediagnosticeerde patiënten. Bij
een recidief is de prognose heel veel slechter en ligt bij een overlevingsgraad
tussen de 30-40%. Het behandelprotocol bij een recidief bestaat over het
algemeen uit een kuur fludarabine met cytarabine en liposomaal daunorubicine
(FLAG-DNX), gevolgd door een kuur fludarabine en cytarabine en aansluitend een
stamceltransplantatie. Cytarabine werd in combinatie met fludarabine en
cladribine gebruikt om een synergistisch effect te induceren door middel van
een verhoogde accumulatie van ARA-CTP (actieve cytotoxische metaboliet van
Ara-C), wat als surrogaat marker voor cytarabine-geïnduceerde celdood beschouwd
wordt. Synergie met cytarabine kan ook door clofarabine bereikt worden.
Clofarabine is een effectieve remmer van het enzym ribonucleotide reductase en
leidt tot depletie van normale deoxynucleotiden en vervolgens verhoogde Ara-CTP
niveaus.

Uit het fase Ib onderzoek ITCC020/I-BFM 2009-02 bleek, dat vervanging van
fludarabine door clofarabine binnen het standaard AML recidief behandelprotocol
(FLAG-DNX) tot een hoog responspercentage (Overall Response Rate - ORR 68% en
80% bij toediening van de aanbevolen dosis voor fase 2 - RP2D) leidt in
patiënten met refractair/recidiverend AML en over het algemeen goed getolereerd
wordt, met infectie-gerelateerde complicaties op grond van de
immunosuppressieve eigenschappen van clofarabine als de meest voorkomende
bijwerking.

Momenteel is DNX niet beschikbaar, daarom is er dringend behoefte aan de
ontwikkeling van andere behandelschema's. De liposomale formulering van Vyxeos®/
CPX-351 zou een passende vervanging kunnen zijn voor DNX, aangezien de
cardiotoxische bijwerkingen van anthracyclines op lange termijn vooral bij
jonge, intensief voor behandelde patiënten enorm belangrijk is.
De voorlopige resultaten uit een COG studie (AAML1421) omtrent de behandeling
van kinderen en jonge volwassenen patiënten met recidief/refractair AML met een
dosering van 135 U/m2 (RP2D) van Vyxeos®/(CPX-351) laten een bemoedigende
responsgraad van 80% ORR zien, met 70% van patiënten die complete response
(CR)/complete response met incomplete hematologisch herstel (CRi) bereiken als
beste respons na behandeling met Vyxeos®/CPX-351 als enkele agens.
Preklinische data uit geïmmortaliseerde cellijnen toont een verhoogde Ara-CTP
accumulatie en celtoxiciteit aan, wat door onderzoek met ex-vivo blasten van
een cohort AML patiënten (n=5), die gedurende 4 uur bloot gesteld werden aan
CPX-351, verder bevestigd kon worden.

Binnen deze fase 1b studie evalueren we Vyxeos®/CPX-351 in combinatie met
clofarabine met het doel om de aanbevolen fase 2 dosis voor deze combinatie te
bepalen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508050-26-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doel:
•Het bepalen van de aanbevolen fase 2 dosis van Vyxeos®/CPX-351 in combinatie
met clofarabine in kinderen en jonge volwassenen met recidief/refractair AML.

Secundaire doelen:
•Het bepalen van de veiligheid en verdraagzaamheid van deze combinatie
•Het bepalen van de (preliminaire) werkzaamheid van deze combinatie wat betreft
het hematologische remissiepercentage in deze patiënten, bepaald en bevestigd
door middel van flow cytometrie.
•Het beschrijven van de duurzaamheid van de respons, inclusief het aantal
patiënten dat een stamceltransplantatie krijgt na re-inductie in dit
onderzoeksprotocol.

Exploratieve doelen:
•Het beschrijven van de farmacokinetische parameter van CPX-351 in combinatie
met clofarabine in het serum en intracellulair.
•Het beschrijven van de relatie tussen responspercentage (ORR) en accumulatie
van intracellulair Ara-CTP.
•Het beschrijven van de correlatie tussen duurzaamheid van de respons en
meetbare resterende ziekte (MRD) door middel van flow cytometrie.

Dit onderzoek is een open-label, niet-gerandomiseerd, fase 1b dosis-finding
studie met een Rolling-6 design, en een dosis- escalatie gedeelte, gevolgd door
een expansie cohort om de veiligheid van de aanbevolen fase 2 dosis (RP2D) wat
uitgebreider te kunnen bepalen.

Vyxeos®/CPX-351 is het IMP van deze studie en wordt voor deze studie
beschikbaar gemaakt door Jazz Pharmaceuticals. Clofarabine zal vanuit de
commerciële voorraad volgens de SmPC gebruikt worden.

De behandeling bestaat uit 2 kuren. Een combinatie van Vyxeos®/CPX-351, toegediend op dag 1, 3 en 5 en clofarabine, toegediend op dag 2 t/m 6 tijdens kuur 1 en behandeling met alleen Vyxeos®/CPX-351, toegediend op dag 1, 3 en 5 tijdens kuur 2. Het infusieschema voor kuur 1 is vervolgens: • Vyxeos®/CPX-351 ® wordt gedurende 90 minuten intraveneus per infuus toegediend op dag 1, 3 en 5; 3 uur na het eind van infusie van clofarabine (indien clofarabine op dezelfde dag wordt toegediend). • Clofarabine wordt gedurende 2 uur intraveneus per infuus toegediend, dagelijks op dag 2-6. Tijdens kuur 2, wordt Vyxeos®/CPX-351 als enkele agens toegediend, met dezelfde dosering en infusieschema als in kuur 1.

De invasieve handelingen gerelateerd aan de studie zijn dezelfde als de
verwachte handelingen binnen de standaardzorg. De patiënten moeten per protocol
sommige extra tests ondergaan (bijvoorbeeld zwangerschapstest indien van
toepassing, verzameling van farmacokinetische monsters via de centrale lijn).
De met deze studie geassocieerde risico's zijn vooral de verwachte bijwerkingen
van Vyxeos®/CPX-351 in combinatie met Clofarabine. De verwachte meest
voorkomende bijwerkingen van beide medicijnen zijn gerelateerd aan een
verlengde periode van myelosuppressie en vervolgens mogelijke
(schimmel)infecties.
Binnen de ITCC020/I-BFM 2009-02 studie met Clofarabine met in totaal 34
geïncludeerde patiënten is er in 3 gevallen pulmonaire aspergillose opgetreden;
daarom hebben wij voor deze studie besloten om patiënten voor inclusie door
middel van een CT thorax en een galactomannan antigen test te screenen op
mogelijke sluimerende infecties om zo het risico op infecties te mitigeren.
De toxiciteit binnen de COG Vyxeos®/CPX-351 studie is consistent met historisch
intensive AML behandelschema's, maar het aantal pediatrische patiënten dat met
dit medicijn behandeld werden is nog beperkt. Daarnaast werd Vyxeos®/CPX-351
nog nooit in combinatie met clofarabine toegediend.
Om de overlappende hematologische toxiciteit te mitigeren, gebruiken we de voor
volwassenen aanbevolen dosering voor Vyxeos®/CPX-351 (44 mg/m2 daunorubine en
100 mg/m2 cytarabine/dosis, lager dan de bij kinderstudies gebruikte dosering),
met oplopende doseringen van Clofarabine, beginnend met DL1, een 50% lagere
dosis van clofarabine vergeleken met de aanbevolen fase 2 dosis (RP2D) die
binnen de ITCC020/I-BFM 2009-02 studie bepaald werd.
De prognose voor recidief/refractair AML is somber, de overlevingskans ligt
rond de 30-40% en historische behandelschema's voor deze patiënten zijn
intensief.
Gezien de mogelijk verbeterde uitkomst met deze nieuwe combinatietherapie en de
verwachte vergelijkbare toxiciteit ten opzichte van de andere beschikbare
behandelschema's, wordt er verwacht dat de mogelijke voordelen van deze studie
de potentiele toxiciteit in deze patiënten kan compenseren.
Met betrekking tot de cardiotoxiciteit op lange termijn, kan het nieuwe
behandelschema aanvullende voordelen bieden vergeleken met andere beschikbare
behandelschema's omdat er momenteel geen liposomale daunorubicine (DNX)
beschikbaar is.
De liposomale formulering van Vyxeos®/CPX-351 kan een geschikte vervanger zijn
van DNX voor wat betreft cardiotoxiciteit op lange termijn, wat van primair
belang is voor jonge voor behandelde patiënten.

Echter, er zijn nog geen follow-up data beschikbaar over de cardiotoxiciteit
van DNX ten opzichte van de niet-liposomale formuleringen van anthracyclines op
lange termijn. Binnen de COG fase I studie van Vyxeos®/CPX-351 werd er een
graad 3 cardiotoxiciteit geregistreerd.
De toxiciteit zal nauw gemonitord worden en indien nodig, wordt de studie
gestopt wegens significante veiligheidsoverwegingen in overeenstemming met de
regels voor vroegtijdig stoppen. De deelnemende centra worden gevraagd om alle
veiligheidsdata te verzamelen.