Primaire doelstellingenDeel 1 en deel 2: Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid, beschrijven van eventuele dosis limiterende toxiciteit (DLT, Dose-Limiting Toxicity), bepalen van de maximale te verdragen dosis (MTD, Maximum Tolerated Dose)…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
Patients with Refractory Hematologic Malignancies or Solid Tumors
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De werkzaamheid eindpunten zijn de volgende:
• Objectief responspercentage (ORR, Objective Response Rate), gedefinieerd als
het percentage patiënten met een Complete Respons (CR) of een Partiële Respons
(PR) volgens de RECIST 1.1-criteria of andere standaard maligniteit specifieke
responscriteria, ten opzichte van de werkzaamheidspopulatie
• Duur van de Respons (DoR, Duration of Response), gedefinieerd als de tijd
vanaf de documentatie van de tumorrespons tot ziekteprogressie
• Progressievrije overleving (PFS, Progression-Free Survival), gedefinieerd als
de tijd vanaf deelname aan het onderzoek tot objectieve tumorprogressie of
overlijden
• Algehele overleving (OS, Overall Survival), gedefinieerd als de tijd vanaf
deelname aan het onderzoek tot overlijden ongeacht de oorzaak
Ongewenste voorvallen zullen worden opgevolgd gedurende de periode beginnend op
de datum van ontvangst van de eerste toediening van 9-ING-41 en eindigend 30
dagen na de laatste toediening van 9-ING-41. Alle patiënten die een dosis
(ongeacht de hoeveelheid) 9-ING-41 of de combinatiebehandeling krijgen, worden
opgenomen in de samenvattingen en lijsten van veiligheidsgegevens. Het algehele
veiligheidsprofiel en de verdraagbaarheid zullen worden gekarakteriseerd naar
type, frequentie, ernst, timing, duur en verband van het onderzoeksproduct met
ongewenste voorvallen en laboratoriumafwijkingen.
Secundaire uitkomstmaten
Specifieke secundaire eindpunten voor patiënten met GBM of andere
CZS-maligniteiten zijn progressievrije overleving, referentieanalyses voor
progressievrije en algehele overleving, responspercentages volgens de Response
Assessment in Neuro¬Oncology (RANO)-criteria, neurologische achteruitgangsvrije
overleving (gedefinieerd als de tijd vanaf de aanvang van deelname aan het
onderzoek tot documentatie van neurologische achteruitgang of overlijden),
klinische of neurologische achteruitgangsvrije overleving, gebruik van
glucocorticoïden, de ontwikkeling van symptomen van neurocognitieve
achteruitgang, en beoordelingen van voorspellende factoren.
Achtergrond van het onderzoek
Motivering 9-ING-41 is een eerste in zijn categorie, intraveneus (IV)
toegediende, op maleïmide gebaseerd klein molecuul, sterk selectieve GSK-3β-
remmer met een significante preklinische antitumorale activiteit waarbij het
tot stilstand brengen van de G0-G1 en G2-M-fase een rol speelt. 9-ING-41 werd
geïdentificeerd als kandidaat therapeutische stof bij humane chemoresistente
borstkanker.
GSK-3 is een serine/threoninekinase die aanvankelijk werd beschreven als
belangrijke regulator van het metabolisme, met name de glycogeenbiosynthese.
Het heeft een functie bij diverse ziekteprocessen waaronder kanker,
immuunstoornissen, stofwisselingsstoornissen en neurologische stoornissen, door
middel van modulatie van een groot aantal substraten. GSK-3 heeft twee alom tot
expressie gebrachte en sterk geconserveerde isovormen, GSK-3α en GSK-3β, met
zowel gedeelde als verschillende substraten en functionele effecten.
GSK-3β is vooral belangrijk bij tumorprogressie en modulatie van oncogenen
(waaronder bèta-catenine, cycline D1 en c-Myc), celcyclusregulatoren (bijv.
p27Kip1) en mediatoren van epitheliale-mesenchymale transitie (bijv.
zinkvingereiwit SNAI1 Snail). Er is aangetoond dat een afwijkende, overmatige
expressie van GSK-3β tumorgroei en resistentie tegen chemotherapie bevordert
bij verschillende solide tumoren waaronder colon-, ovarium- en pancreaskanker
en glioblastoom, door differentiële inwerking op de pro-survival NF-*β (nuclear
factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) en c-Myc-signaalroutes
alsook op de TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) en
door p53 gemedieerde apoptotische mechanismen.
NF- *β is een van de belangrijkste transcriptiefactoren. Activering ervan is
essentieel voor het bevorderen van humane kankerprogressie, metastasering en
chemoresistentie. Naast andere relevante activiteiten helpt GSK-3β de
overleving en proliferatie van maligne cellen in stand te houden, vooral wat
betreft het ontwikkelen van resistentie tegen standaardbehandelingen tegen
kanker, via de NF-*β-signaalroute.
Er is vastgesteld dat GSK-3β een mogelijk antikanker doelwit is bij humane
blaas-, borst-, colorectaal-, long-, ovarium-, pancreas-, prostaat-, nier- en
schildklierkanker, glioblastoom en neuroblastoom, en ook bij chronische
lymfocytaire leukemie en lymfomen.
GSK-3β is mogelijks een zeer belangrijk therapeutisch doelwit bij humane
maligniteiten.
Deze fase 1/2-studie is opgezet ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid
van 9-ING-41, een sterke GSK-3β-remmer, als monotherapie en in combinatie met
cytotoxische middelen, bij patiënten met refractaire kankers.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstellingen
Deel 1 en deel 2: Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid, beschrijven
van eventuele dosis limiterende toxiciteit (DLT, Dose-Limiting Toxicity),
bepalen van de maximale te verdragen dosis (MTD, Maximum Tolerated Dose) of de
hoogste in het protocol gedefinieerde doses (als de MTD niet wordt
overschreden) en de aanbevolen Fase 2 studiedosis (RP2D, Recommended Phase 2
Dose) voor 9-ING-41 als monotherapie (onderzoeksdeel 1) en in combinatie met
chemotherapieën (onderzoeksdeel 2) bij patiënten met gerecidiveerde of
refractaire maligniteiten.
Deel 3: Beoordeling van het klinische voordeel bij patiënten met gerecidiveerde
of refractaire maligniteiten behandeld met combinaties gebaseerd op 9-ING-41 in
de RP2D die is vastgesteld in Deel 2.
Secondaire doelstellingen
1. Responspercentages te correleren op een beschrijvende manier met specifieke
moleculaire tumorprofiel(en)
Onderzoeksopzet
Open-label, internationaal, multicentrisch, fase 1/2.
Onderzoeksproduct en/of interventie
9-ING-41 wordt toegediend door middel van intraveneuze infusie tweemaal per week. Een cyclus duurt 21 dagen bij toediening als monotherapie. Bij toediening na een gecombineerd chemotherapeuticum duurt een cyclus 21, 28 of 84 dagen, afhankelijk van het chemotherapeuticum. In Deel 2 (bepaling van RP2D) en 3 ( 2-faseopzet volgens Simon, fase 2 met RP2D) wordt 9-ING-41 toegediend na afzonderlijke toediening van het volgende: • Gemcitabine 1250 mg/m2 als een 30 minuten durende IV infusie op Dag 1 en dag 8 van een cyclus van 21 dagen • Doxorubicine 75 mg/m2, IV bolus op Dag 1 van een cyclus van 21 dagen tot een maximale levenslange dosis van 550 mg/m2 • Lomustine 30 mg/m2 oraal (PO) als enkelvoudige dosis, wekelijks gedurende twaalf weken • Carboplatine AUC 6 IV gedurende 1 uur op Dag 1 van een cyclus van 21 dagen • Irinotecan 350 mg/m2 als een 90 minuten durende IV infusie op Dag 1 van een cyclus van 21 dagen • Nab-paclitaxel 125 mg/m2 IV gedurende 30 minuten, onmiddellijk gevolgd door gemcitabine 1000 mg/m2 IV gedurende 30 minuten op Dag 1, 8 en 15 van een cyclus van 28 dagen • Paclitaxel 175 mg/m2 IV gedurende 3 uur, onmiddellijk gevolgd door carboplatine AUC 6 IV gedurende 1 uur op Dag 1 van een cyclus van 21 dagen
Inschatting van belasting en risico
9-ING-41 wordt in dit klinische onderzoek getest om erachter te komen of,
wanneer het alleen of in combinatie met chemotherapie wordt gebruikt, de
periode waarin de kanker van de patiënt geen progressie vertoont langer is en
of het leven van de patiënt wordt verlengd. Deze voordelen zijn mogelijk, maar
kunnen niet worden gegarandeerd. Het is mogelijk dat de patiënt geen voordeel
van deelname aan het onderzoek ondervindt.
Nadelen van uw deelname aan het onderzoek kunnen zijn:
• mogelijke bijwerkingen/complicaties van de interventie,
• mogelijke bijwerkingen/ongemakken van de evaluaties in het onderzoek. Zie
sectie E9. "Welke risico's houdt deelname in voor menselijke proefpersonen"
voor een gedetailleerd overzicht van de risico's verbonden aan de
studiemedicatie en studieprocedures
Deelname aan het onderzoek betekent ook:
• extra tijd,
• extra of langer verblijf in het ziekenhuis,
• extra tests,
• instructies die u moet opvolgen,
• het onderzoeksgeneesmiddel/de onderzoeksbenadering is mogelijk niet beter, en
kan mogelijk slechter zijn dan een andere behandeling voor de patiënt zijn/
haar kanker.
Publiek
River Run, Suite 400 1751
Fort Worth, Texas 76107
US
Wetenschappelijk
River Run, Suite 400 1751
Fort Worth, Texas 76107
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Is in staat om een schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en
vrijwillig te ondertekenen en is bereid en in staat om aan de vereisten van het
protocol te voldoen, waaronder geplande bezoeken, behandelplan,
laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.
- Heeft een leeftijd van >= 18 jaar
- Deel 1&2: Heeft een pathologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde
maligniteit gekenmerkt door een van het volgende:
a. De patiënt is intolerant voor (een) bestaande behandeling(en) waarvan bekend
is dat ze een klinisch voordeel voor hun aandoening opleveren
b. De maligniteit is refractair voor (een) bestaande behandeling(en) waarvan
bekend is dat deze mogelijk een klinisch voordeel oplevert/opleveren
c. De maligniteit is gerecidiveerd na standaardbehandeling
d. Maligniteit waarvoor geen standaardbehandeling is die de overleving met ten
minste 3 maanden verbetert
Deel 3: Heeft een pathologische bevestigde gevorderde, wederkerende of
gemetastaseerde alvleesklier kanker EN is voordien niet behandeld met
systemische middelen in de gevorderde/gemetastaseerde fase.
- Heeft laboratoriumwaarden binnen gespecificeerde parameters (kan worden
herhaald):
a. Geschikte beenmergfunctie: absoluut aantal neutrofielen (ANC, Absolute
Neutrophil Count) >= 500/mL; hemoglobine >= 8,5 g/dL, bloedplaatjes >= 50.000/mL
(75.000/mL in Deel 3)
b. Geschikte leverfunctie: transaminasen (aspartaat aminotransferase/alanine
aminotransferase, ASAT/ALAT) en alkalische fosfatase <= 3 (<= 10 X de bovenlimiet
van normaal (ULN, Upper Limit of Normal) in het geval van levermetastase of
infiltratie met maligne cellen) x ULN; bilirubine <= 1,5 x ULN
c. Geschikte nierfunctie: creatinineklaring >= 30 mL/min (Cockcroft en Gault),
behalve voor de carboplatine/pemetrexed arm, waarbij >= 45 mL/min
d. Serumamylase en -lipase <= 1,5 x ULN
- Heeft een geschikte prestatiestatus (PS): Eastern Co-operative Oncology Group
(ECOG) PS 0-3
- Heeft de laatste dosis van een van de volgende behandelingen/procedures met
de gespecificeerde minimumintervallen gekregen vóór de eerste dosis van het
onderzoeksproduct (tenzij de behandelingen/procedures volgens de mening van de
onderzoeker en de medische coördinator van het onderzoek de veiligheid van de
patiënt niet in gevaar brengen en de uitvoering van het onderzoek niet
verstoren):
• Chemotherapie, immunotherapie of systemische bestralingstherapie -14 dagen,
of >= 5 halfwaardetijden (wat het kortst is) - Deel 1&2
• Focale bestralingstherapie - 7 dagen
• Systemische en topische corticosteroïden - 7 dagen - Deel 1&2
• Operatie met algehele verdoving - 7 dagen
• Operatie met plaatselijke verdoving - 3 dagen
- Mag doorgaan met endocriene behandelingen (bijv. voor borst- of
prostaatkanker) en/of behandelingen met anti-humane epidermale groeifactor
(Her2) tijdens dit onderzoek - Deel 1&2
-Mag behandeld zijn met fluorouracil of gemcitabine als een
stralingssensibilisator in de adjuvent fase, indien de behandeling ten minste 6
maanden voor studie deelname gegeven is - Deel 3.
Mag behandeld zijn met neoadjuvent chemotherapie met FOLFIRINOX, indien gegeven
tenminste 6 maanden voor studie deelname - Deel 3.
Mag behandeld zijn met cytotoxische dosissen van systemische chemotherapie in
de adjuvent fase, indien gegeven ten minste 6 maanden voor studie deelname -
Deel 3
- Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve baseline bloed of
urine zwangerschapstest hebben binnen de 72 uur vóór de eerste behandeling van
het onderzoek. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven en niet van plan zijn
zwanger te worden tijdens hun deelname aan het onderzoek en moeten ermee
akkoord gaan om doeltreffende anticonceptiemethoden (hormonaal
voorbehoedsmiddel of barrièremethode als voorbehoedsmiddel, of volledige
seksuele onthouding) te gebruiken gedurende de periode van de deelname aan het
onderzoek en tot 90 dagen na stopzetting van de onderzoeksbehandeling.
- Mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden moeten gepaste
voorzorgsmaatregelen nemen om te voorkomen dat ze een kind verwekken vanaf de
screening tot 90 dagen na stopzetting van de onderzoeksbehandeling en moeten
gepaste barrière-anticonceptie gebruiken of zich volledig seksueel onthouden
- Mag geen ander onderzoeksgeneesmiddel krijgen
Voor Deel 1: Heeft als meest recente antikanker behandeling een immuun
checkpoint middel (anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA-4) gehad met, maar niet
gelimiteerd tot: pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab, durvalumab, avelumab,
ipilimumab en had een onvoldoende resultaat tot die immuun checkpoint
behandeling en/of heeft een NA herstel-deficiëntie stoornis bevestigd door NGS
in tumor of bloed.
en/of
Heeft acute T-cel leukemie/lymfoom (ATLL)
12. Zie bijlage Sectie 8.7 voor details met betrekking tot Deel 3 Arm
B-geschiktheid.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Is zwanger of geeft borstvoeding
- Is gekend met overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van 9-ING-41 of
voor de hulpstoffen die in deze samenstelling worden gebruikt
- Heeft endocrien of acinair carcinoom van de alvleesklier - Deel 3
- Is niet hersteld van klinisch significante toxiciteit als gevolg van een
eerdere
behandeling tegen kanker, met uitzondering van alopecia en onvruchtbaarheid.
Herstel is gedefinieerd als graad van ernst <=1 volgens de Common Terminology
Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.03 (v. 4.03)
- Heeft een significante cardiovasculaire aandoening: voorgeschiedenis van
congestief hartfalen hoger dan New York Heart Association (NYHA) klasse II,
onstabiele angina , of een beroerte binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van
9-ING-41, of een hartritmestoornis, die medisch behandeld moet worden,
ontdekt tijdens de screening
- Heeft een myocardinfarct gehad binnen 12 weken vóór de eerste dosis met 9-
ING-41 of heeft afwijkingen op het elektrocardiogram (ecg) die volgens de
onderzoeker of de medische coördinator van het onderzoek als medisch relevant
worden beschouwd
- Heeft symptomatische snel progressieve hersenmetastasen of leptomeningeale
betrokkenheid zoals beoordeeld met een CT- of MRI-scan. Patiënten met
stabiele hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte of langzaam progressieve
ziekte komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze geen nieuwe behandelingen
voor deze ziekte nodig hadden in de periode van 28 dagen vóór de eerste dosis
van het onderzoeksproduct, en op voorwaarde dat anticonvulsiva en steroïden in
een stabiele dosis worden genomen gedurende de periode van 14 dagen vóór
de eerste dosis van het onderzoeksproduct
- Heeft een grote operatie gehad (met uitzondering van de plaatsing van centrale
lijnen) binnen 7 dagen vóór aanvang van de deelname aan het onderzoek of
gaat een grote geplande operatie laten uitvoeren tijdens het onderzoek (grote
operatie kan worden gedefinieerd als alle invasieve operatieve procedures
waarbij een uitgebreide resectie wordt uitgevoerd, bijv. als er een
lichaamsholte
wordt binnengegaan, organen worden verwijderd of de normale anatomie wordt
veranderd. Als er een mesenchymale barrière wordt geopend (pleuraholte,
peritoneum, meningen), wordt de operatie over het algemeen als groot
beschouwd)
- Heeft een medische en/of sociale aandoening die volgens de onderzoeker of de
medische coördinator van het onderzoek deelname aan het onderzoek zou
uitsluiten
- Heeft een onderzoeksgeneesmiddel tegen kanker gekregen in de periode van
14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksproduct (of binnen
5 halfwaardetijden als dat langer is) of neemt momenteel deel aan een ander
interventioneel klinisch onderzoek
- Heeft een andere huidige actieve maligniteit dan de beoogde kanker
- Wordt beschouwd als lid van een kwetsbare populatie (bijvoorbeeld gevangenen)
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-003739-32-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03678883 |
| CCMO | NL71462.031.19 |