Cemiplimab in de behandeling van lokaal vergevorderde en gemetastaseerde secundaire angiosarcomen

Angiosarcomen zijn agressieve mesenchymale tumoren, en behoren tot de groep
wekedelen sarcomata. Angiosarcomen hebben een slechte prognose, met een 5 jaar
overleving van 30-40 procent voor alle stadia. Bij patiënten met
gemetastaseerde ziekte is de mediane overleving erg beperkt. Waarbij uit onze
data van 203 angiosarcoom patiënten, gediagnosticeerd tussen 1989-2004, de
mediane overleving slechts 5 maanden was. In de lokaal vergevorderde en
gemetastaseerde ziekte zijn behandelopties beperkt tot chemotherapie
(doxorubicine of paclitaxel) en één doelgericht middel (pazopanib). Na de eeste
lijn behandeling is er geen eenduidige vervolglijn beschikbaar. Er is grote
behoefte aan meer en effectievere behandelopties.
Angiosarcomen omvatten de novo (primaire) en secundaire angiosarcomen.
Secundaire angiosarcomen zijn frequent gelegen in de huid, en ontstaan door DNA
beschadigingen door UV schade en radiotherapie. Klinisch, genetisch, moleculair
en als men kijkt naar klinische uitkomsten van secundaire angiosarcomen
verschillen deze van primaire angiosarcomen, en hebben veel gelijkenissen met
plaveiselcelcarcinomen van de huid (cPCC).
Cemiplimab heeft indrukwekkende resultaten laten zien bij vergevorderde cPCC.
Bij het ASCO congres in 2019 zijn resultaten gepresenteerd van een fase II
studie. Met een mediane follow up van 9.3 maanden werden 10 complete en 24
partiele responses waargenomen in 78 patiënten met een lokaal vergevorderde
ziekte (44% overall response rate (ORR)). Mediane tijd tot respons was 1.9
maanden, en de mediane duur van respons was niet bereikt. Bij patiënten met een
gemetastaseerde ziekte werden 10 complete en 19 partiële responses waargenomen
in 59 patiënten (ORR 49%). Bij 22 patiënten duurde deze respons langer dan 12
maanden, en was de tijd tot respons 1.9 maanden. Overall survival (OS) was na
16.5 maanden follow up niet bereikt en progression free survival (PFS) werd
berekend op 18.4 maanden.
Nieuwe aanvullende data gepresenteerd bij de ASCO 2020 van de fase II studie
toonden met een mediane follow up van 15.7 maanden een ORR van 46.1% bij 193
patiënten behandeld met cemiplimab voor lokaal vergevorderd of gemetastaseerd
cPCC. De mediane duur van respons was nog niet bereikt. Bij responderende
patiënten werd geschat dat na 24 maanden, 69.4% nog een respons had. 16.1% van
de patiënten toonde een complete respons (31 patiënten). De mediane tijd tot
complete respons was 11.2 maanden. Partiële response werd gerapporteerd in 58
patiënten (30=0.1%). Mediane OS was niet bereikt, mediane PFS werd geschat op
18.4 maanden (ASCO abstract 367). Cutane PCC*s zijn UV geassocieerde
maligniteiten, met hoge tumor mutational burden, wat de goede effectiviteit van
de behandeling verklaard.
Er zijn case reports waarbij respons op checkpoint inhibitoren in UV
geassocieerde secundaire angiosarcomen wordt beschreven. Buiten dat zijn er
meerdere redenen om verhoogde gevoeligheid van secundaire angiosarcomen voor
checkpoint inhibitoren te verwachten. Secundaire angiosarcomen hebben een
verhoogde tumor mutational burden, hetgeen alleen ze al potentieel meer
gevoelig maakt voor immuuntherapie. Zoals ook bij plaveiselcelcarcinomen van de
huid, hebben secundaire angiosarcomen een hoge MYC expressie, hetgeen
interessant is gezien de afhankelijkheid van PD-L1 expressie op MYC.
In ons eigen voorlopige onderzoek (29 UV en 27 radiotherapie geassocieerde
angiosarcomen), waren er 28 (50%) PD-L1+ (>10%) van wie 11 sterk positief
(>50%). In 19 monsters was PD-1 ook positief. Daarnaast vonden we 12/56 (21%)
MLH1-. 14/56 (25%) MSH2-, 9/56 (16%) MSH6-, 11/56 (20%) PMS2- en slechts 4/56
(7%) van de gevallen was negatief voor alle 4 de markers.
Gezien de overeenkomsten tussen plaveiselcelcarcinomen van de huid en
secundaire angiosarcomen en de behoefte aan betere en effectievere
behandelingen stellen wij een studie voor met cemiplimab voor patiënten met
secundaire angiosarcomen.

Primaire onderzoeksvariabelen/uitkomstmaten:
1. Het primaire doel is de overall response rate (ORR), een samengestelde maat
van complete en partiële responses, evalueren na 24 weken behandeling met
cemiplimab bij patiënten met een lokaal vergevorderd of gemetastaseerd
secundair angiosarcoom. Daarbij zal de evaluatie plaatsvinden via de Response
Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) of daglicht fotografie (volgens
WHO Offset Publicatie No 48). Wij verwachten dat we door middel van deze
behandeling een afname van de tumorgrootte kunnen bewerkstelligen.

Secundaire onderzoeksvariabelen/uitkomstmaten:
1. Vaststellen welk deel van de patiënten klinisch baat heeft bij de
behandeling met cemiplimab. Dit wordt gedefinieerd als het totaal van complete
en partiële responses en stabiele ziekte.
2. De tijd tot mediane respons en de duur van de respons vaststellen bij
patiënten met secundaire angiosarcomen die worden behandeld met cemiplimab.
3. De mediane progressievrije overleving vaststellen bij patiënten met
secundaire angiosaromen die worden behandeld met cemiplimab.
4. De algehele overleving vaststellen bij patiënten met secundaire angiosaromen
die worden behandeld met cemiplimab.
5. De mogelijke relatie onderzoeken tussen de respons op cemiplimab behandeling
en tumor karakteristieken (bijvoorbeeld PD-L1 expressie, tumor infiltrerende
lymfocyten, MYC status, tumor mutational burden). Wij hopen door te kijken naar
verschillende biomarkers (in bloed, ontlasting en tumor weefsel), in de
toekomst patiëntengroepen te kunnen selecteren die het meest baat hebben bij
deze behandeling.
6. Te kijken naar de verschillen in respons tussen enerzijds UV geassocieerde,
en anderzijds radiotherapie geassocieerde secundaire angiosarcomen.
7. Het effect van cemiplimab op tumor weefsel onderzoeken, waarbij pre- en post
behandeling biopten worden onderzocht.
8. Tijdens dit onderzoek zullen wij tevens de toxiciteit kwantificeren bij
patiënten met secundaire angiosarcomen die worden behandeld met cemiplimab.

Dit fase II onderzoek wordt uitgevoerd in het Radboudumc, en maximaal 3 andere
tertiaire sarcoom centra. Patiënten met een lokaal vergevorderd of
gemetastaseerd angiosarcoom in de eerste behandellijn waarbij behandeling met
chemotherapie niet geschikt is, of na eerdere behandellijnen komen in
aanmerking voor deelname aan de studie. Er zal geen loting plaatsvinden, alle
deelnemende patiënten worden behandeld met driewekelijks intraveneus
cemiplimab. In totaal zijn er voor het onderzoek 18 patiënten nodig. Nadat de
eerste 13 patiënten aan de studie hebben deelgenomen zal er een tussentijdse
analyse van de studiedata worden verricht (interim analyse). Indien er bij 1
patiënt of minder een respons wordt gezien, zal de studie worden gestaakt.
Indien er bij 2 of meer patiënten een respons wordt gezien, zullen nog 5
patiënten worden geïncludeerd voor een totaal van 18 patiënten. De verwachte
inclusietijd bedraagt 2 jaar voor 18 patiënten. Gedurende de behandeling zullen
patiënten nauwkeurig worden onderzocht, en bevraagd naar eventuele
bijwerkingen. De behandeling gaat door zolang deze werkzaam is, en goed
verdragen wordt, of totdat patiënten zelf besluiten te stoppen. Bij groei van
de ziekte zal de behandeling worden gestaakt. De maximale behandelduur is 2
jaar, hetgeen vergelijkbaar is met de standaard zorg bij patiënten die worden
behandeld met immunotherapie voor een gemetastaseerde maligniteit. Dit is dan
ook geen limiterende factor in deze studie.

Met dit onderzoek willen wij de werking van, een geregistreerd medicijn voor een andere vorm van kanker, genaamd cemiplimab, onderzoeken bij patiënten met lokaal vergevorderd of gemetastaseerde secundaire angiosarcomen. Daarbij kunnen patiënten worden behandeld in de eerste behandellijn als behandeling met chemotherapie niet mogelijk en/of geschikt is, en patiënten na eerdere behandeling met systemische therapie. De behandeling wordt gecontinueerd gedurende maximaal 2 jaar of tot ziekte progressie, onacceptabele toxiciteit of totdat een patiënt zelf aangeeft de behandeling te willen staken.

Laag risico. Patiënten zullen worden behandeld met cemiplimab, een reeds
geregistreerd medicament voor de behandeling van plaveiselcelcarcinomen van de
huid. In deze studie wordt gebruik gemaakt van de reeds geregistreerde dosering
van cemiplimab, voor een ander soort tumor, namelijk secundaire angiosarcomen.
Tijdens fase I en II onderzoek (in plaveiselcelcarcinomen van de huid) is reeds
veel ervaring opgedaan naar de effecten en toxiciteit van de behandeling met
cemiplimab. De beeldvorming zal in de meeste gevallen worden verricht middels
een CT-scan bij baseline, na 6 en 12 weken, en nadien elke 12 weken. Als een
CT-scan onvoldoende evaluatie mogelijkheden biedt kan worden uitgeweken naar
een MRI-scan of daglicht fotografie (volgens WHO criteria). Dit is reeds
standaard zorg in de behandeling van patiënten met een lokaal vergevorderd of
gemetastaseerd secundair angiosarcoom. Tevens zullen er enkele extra buizen
bloed worden afgenomen, enkel tijdens reguliere bloedafnames. Het risico
hiervan is klein. Bij baseline en na 12 weken behandeling wordt standaard een
tumorbiopt afgenomen. Doordat secundaire angiosarcomen veelal op de huid
gelegen tumoren zijn, zullen dit doorgaans minimaal invasieve biopten zijn,
onder lokale verdoving afgenomen. Het risico hiervan is klein, en de belasting
voor patiënt is laag, gezien het een doorgaans een dermatologisch stansbiopt
betreft. Het is gebruikelijk in oncologische studies om biopten af te nemen, in
het kader van het grote belang van translationeel onderzoek onder meer naar
toxiciteit en respons op behandelingen. Voor de veiligheid van de proefpersonen
en om het risico op complicaties zoveel mogelijk te beperken wordt een biopsie
enkel verricht als er een laesie is waaruit veilig een biopt kan worden
afgenomen, zoals dit ook gebruikelijk is in zowel de reguliere zorg als ook bij
research procedures. Als het technisch niet veilig kan, dan zullen patiënten
niet worden geëxcludeerd. Indien patiënt hier specifiek toestemming voor geeft,
zal tevens aan het einde van de behandeling/bij progressie van ziekte een biopt
worden afgenomen. Follow-up na het einde van de behandeling zal elke 12 weken
plaatsvinden, ter evaluatie van bijwerkingen/toxiciteit en overleving.
Bloedonderzoek voor translationeel onderzoek zal worden afgenomen tijdens
reguliere controles. Tevens leveren patiënten maximaal 4 maal feces in voor
onderzoek naar resistentie bij immunotherapie. Daarbij gepaard zal een
vragenlijst worden ingevuld. In deze vragenlijst wordt gevraagd naar recent
medicatiegebruik en de consistentie van de ontlasting. Ook wordt gevraagd naar
het voedingspatroon. Het betreft geen onderzoek naar leefstijlinterventies of
verdere persoonlijke vragen. Verder wordt aan patiënten op vastgezetten
tijdpunten gevraagd een korte vragenlijst in te vullen over de kwaliteit van
leven. Het betreft de gevalideerde QLQ-C30 vragenlijst van de EORTC.