Een fase 2, dubbelblind, gerandomiseerd, placebo gecontroleerde klinische studie om de veiligheid en de effecten van orale vitamine K2 suppletie in COVID-19 te onderzoeken.

COVID-19
Coronavirus 2019-ziekte (COVID-19) is een infectieziekte die wordt veroorzaakt
door het ernstige acute respiratoire syndroom (SARS) coronavirus (CoV) -2. De
meerderheid van de mensen die SARS-CoV-2 oplopen, hebben slechts milde
symptomen, maar een aanzienlijk deel ontwikkelt ademhalingsfalen als gevolg van
ernstige longontsteking en / of acuut respiratory distress syndrome (ARDS) [1].
COVID-19 kan ook extrapulmonale manifestaties hebben, waaronder coagulopathie
en veneuze trombo-embolie, geassocieerd met verminderde overleving [2]. De
pathogenese van deze coagulopathie en de verbanden tussen pulmonale en
trombo-embolische manifestaties van COVID-19 zijn onvolledig begrepen.

Vitamine K bij coagulatie en elastische vezelstofwisseling
Coagulatie is een ingewikkelde balans tussen stolselbevorderende en oplossende
processen waarin vitamine K een bekende rol speelt. Verreweg het grootste deel
van het onderzoek naar vitamine K is gericht op de rol ervan bij het activeren
van door de lever gesynthetiseerde pro-stollingsfactoren II (d.w.z. trombine),
VII, IX en X. Deze eiwitten zijn voor carboxylering afhankelijk van vitamine K
om hun biologische functie te vervullen. Het tegengaan van de activiteit van
vitamine K met behulp van zogenaamde vitamine K-antagonisten (VKA's), zoals
acenocoumarol, resulteert dus in een verminderde stolling.
Vitamine K is echter ook een cofactor van anticoagulant proteïne C en proteïne
S. In tegenstelling tot de pro-coagulerende factoren en proteïne C wordt een
aanzienlijk deel van proteïne S extrahepatisch gesynthetiseerd in
endotheelcellen. Dit endotheliale proteïne S speelt een lokale onderdrukkende
rol tegen trombose [3].
Matrix Gla-eiwit (MGP) is ook afhankelijk van vitamine K, maar is niet
betrokken bij de stolling [4]. MGP is uitgebreid bestudeerd als een remmer van
vasculaire mineralisatie [5], en zijn rol in het longcompartiment lijkt
vergelijkbaar te zijn [6, 7]. Naast het voorkomen van verkalking van zacht
weefsel, beschermt MGP ook tegen afbraak van elastische vezels. Elastische
vezels zijn essentiële matrixcomponenten in de longen en hebben een hoge
calciumaffiniteit [8]. Afbraak en mineralisatie van elastische vezels zijn
onderling verbonden processen [9, 10].
De opslagcapaciteit van vitamine K is beperkt en daarom moet het metabolisme
zeer efficiënt zijn. Vitamine K wordt na oxidatie tijdens de
carboxyleringsreactie herhaaldelijk gereactiveerd door het enzym vitamine K
epoxidereductase (VKOR) in de vitamine K-cyclus [11]. Desalniettemin kan
insufficiëntie optreden binnen enkele dagen na een slechte inname, vooral in
pathologische toestanden van een verhoogd vitamine K-gebruik [7, 12, 13].

Triage theorie met betrekking tot vitamine K
In tijden van schaarste worden micronutriënten gereserveerd voor gebruik in
processen die de grootste bedreiging vormen voor de overleving op korte termijn
als ze niet goed worden uitgevoerd [14]. Met betrekking tot vitamine
K-insufficiëntie lijkt het bij voorkeur naar de lever te worden getransporteerd
voor de activering (via carboxylering) van procoagulerende factoren ten koste
van extrahepatische vitamine K-afhankelijke eiwitten zoals MGP en proteïne S
(figuur 1) [15].
Dit werd aangetoond bij vrouwen tussen 60 en 80 jaar die gedurende 28 dagen een
vitamine K1-deficiënt dieet gebruikten. Ondergecarboxyleerd osteocalcine, een
vitamine K-afhankelijk bot-eiwit, nam vrijwel onmiddellijk toe, terwijl
ondergecarboxyleerde factor II langzamer toenam [15]. Bovendien, wanneer
patiënten die vitamine K-antagonisten (VKA) als anticoagulantia gebruikten, hun
inname van vitamine K1 via de voeding gestaag verhoogden, werd een significante
afname van ondergecarboxyleerde factor II waargenomen bij 150 *g / dag, terwijl
een significante afname van ondergecarboxyleerde osteocalcine alleen werd
waargenomen bij inname. 300 ug / dag [16].
Net als bij osteocalcine en MGP, zou vitamine K-insufficiëntie resulteren in
een gebrekkige activering van endotheel proteïne S voordat een afname van
gecarboxyleerd protrombine wordt veroorzaakt [17]. Dit zou de schijnbaar
paradoxale toename van het risico op trombose in de eerste week van behandeling
met VKA's kunnen verklaren [18].

Beoordeling van de vitamine K-status
Het meten van de circulerende niveaus van de twee natuurlijk voorkomende vormen
van vitamine K - vitamine K1 (phylloquinone) en K2 (de groep van menaquinonen)
- is technisch haalbaar. De waarde van dergelijke metingen is echter beperkt.
Kwantificering van vitamine K-afhankelijke eiwitten die niet gecarboxyleerd
zijn, is daarentegen een waardevolle methode die het gecombineerde functionele
tekort van vitamine K1 en K2 weerspiegelt. Bepaling van gedesfosfeerde
niet-gecarboxyleerde (dp-uc; d.w.z. inactieve) MGP-niveaus evenals de
verhouding tussen niet-gecarboxyleerde en gecarboxyleerde osteocalcine zijn
gevalideerde testen van de extrahepatische vitamine K-status [19].
Dp-ucMGP is een robuuste biomarker van extrahepatische vitamine K-status. Hoge
dp-ucMGP weerspiegelt een lage vitamine K-status en vice versa. Hoewel een
toenemende vitamine K-consumptie dp-ucMGP [20-22] verlaagt, zijn de niveaus
ervan niet alleen een weerspiegeling van de vitamine K-inname, maar zijn ze ook
afhankelijk van andere factoren. De circulerende dp-ucMGP-concentratie kan het
best worden beschouwd als een weerspiegeling van het totale extrahepatische
vitamine K-tekort, dat wil zeggen de hoeveelheid vitamine K die nodig is om
alle niet-gecarboxyleerde vitamine K-afhankelijke eiwitten in het lichaam te
carboxyleren [23].
De vitamine K-status in de lever wordt gewoonlijk gekwantificeerd door de
eiwitniveaus te meten die worden geïnduceerd door vitamine K-afwezigheid
(PIVKA) -II (d.w.z. niet-gecarboxyleerd protrombine) [15].

Primaire doelstelling
- Het evalueren van het effect van orale vitamine K2-suppletie op
extrahepatische vitamine K status, bepaald aan de hand van circulerend
dp-ucMGP, gedurende COVID-19 bij opgenomen patiënten.
- Het evalueren van het effect van orale vitamine K2-suppletie op elastische
vezel degeneratie, bepaald door plasma desmosine bepalingen, gedurende COVID-19
bij opgenomen patiënten.


Secundaire doelstellingen
- Het evalueren van de effecten van orale vitamine K2-suppletie op ongewenste
events en ziekte progressie gedurende COVID-19 bij opgenomen patiënten.
- Het evalueren van de effecten van suppletie van orale vitamine K2 op
circulerend dp-ucMGP, PIVKA-II en desmosine tijdens COVID-19 waarvoor
ziekenhuisopname vereist is


Verkennende doelstellingen
Evaluatie van het effect van vitamine K2-suppletie op circulerend
(ondergecarboxyleerd) proteïne S - Evaluatie van het effect van vitamine
K2-suppletie op respiratoire insufficiëntie die intubatie en mechanische
beademing vereist of tot de dood leidt - Evaluatie van de effecten van
suppletie van vitamine K2 op ernst van de ziekte op long-CT-scan - Om het
effect van vitamine K2-suppletie op actieve MGP-concentraties te evalueren - Om
het effect van vitamine K2-suppletie op TFPI en normatieve
APC-gevoeligheidsratio en protrombine te evalueren (Echis Carinato-test) - Om
het effect van vitamine K2 te evalueren over circulerend MMP9 - Om het effect
van vitamine K2 op systemische ontsteking te evalueren door cytokines en
ontstekingsmediatoren zoals interleukine-6 **(IL6) te meten - Om de
pathofysiologie en biomarkers voor de gevoeligheid, ernst en ziekteprogressie
van COVID-19 verder te onderzoeken, inclusief de vitamine K epoxide reductase
complex subeenheid 1 (VKORC-1) genpolymorfisme en vitami n Polymorfisme van het
D-receptorgen

Dit is een dubbelblind, placebogecontroleerde, gerandomiseerde fase
2a-interventiestudie bij mannelijke en vrouwelijke patiënten ouder dan 18 jaar
met COVID-19 die aanvullende zuurstof en ziekenhuisopname nodig hebben.
Patiënten worden vanaf dag 1 tot ontslag behandeld met orale vitamine K2 of
placebo, met een verwachte gemiddelde opnameduur van 6 dagen. Nadat
schriftelijke geïnformeerde toestemming is verkregen van de patiënten of een
wettelijke vertegenwoordiger, zullen in aanmerking komende patiënten worden
gerandomiseerd tussen de interventie- (vitamine K2, in de vorm van
menioquine-7) en de controlegroep (placebo). Randomisatie wordt gestratificeerd
naar studiecentrum en geslacht.
Patiënten die naar de interventiegroep zijn gerandomiseerd, nemen drie
tabletten vitamine K2 menaquinon-7 333 mcg per dag (voor een totale dosis van
999 mcg per dag), van dag 1 tot dag 14 of ontslag, afhankelijk van wat zich het
eerst voordoet, figuur 3. Patiënten in de controle groep krijgt een aangepaste
placebo. Bijwerkingen zullen dagelijks worden verzameld en er zal driemaal per
week bloed worden afgenomen totdat de behandeling wordt stopgezet. Bij opname
en op dag 5 wordt een lage dosis CT-scan gemaakt. Als een patiënt vóór dag 5 na
de behandeling wordt ontslagen, wordt vóór ontslag een CT-scan gemaakt. Sterfte
en ernstige bijwerkingen worden op dag 28 opgevolgd.

vitamine K2 MK-7 3 tabletten van 333mcg 1dd / placebo

De European Food Safety Association heeft de richtlijnen voor de inname van
vitamine K in 2017 herzien. Gezien het gebrek aan informatie werd er door het
Wetenschappelijk Comité voor de Voeding (SCF) [27] geen aanvaardbare bovengrens
voor de inname van vitamine K vastgesteld. Bij hun beoordeling van de
beschikbare literatuur werden bij geen enkele bestudeerde dosis bij personen
die geen VKA's gebruikten, geen bijwerkingen gevonden waarvan wordt aangenomen
dat ze verband houden met vitamine K-toxiciteit. Dierproeven hebben geen
nadelig effect gevonden na dagelijkse toediening van vitamine K van 2.000 mg /
kg lichaamsgewicht gedurende 30 dagen. Pasgeborenen krijgen routinematig
parenteraal suprafysiologische doses vitamine K toegediend (variërend van 0,2
mg / kg lichaamsgewicht tot een bolusdosis van 1 mg), waarvan is aangetoond dat
ze gemiddelde / mediane serum-vitamine K-concentraties induceren in de eerste
levensweek tot 1000- maal hoger dan de 'normale' waarden van niet-nuchtere
volwassenen. Bovendien keken studies naar verschillende doses parenterale
vitamine K-profylaxe bij zuigelingen naar de productie van vitamine
K-metabolieten, vitamine K-recycling en vitamine K-katabole routes en ontdekten
dat ze in staat waren om grote vitamine K-doses te metaboliseren [27].
Hoewel deze onderzoeken over het algemeen zijn uitgevoerd met vitamine K1, is
er geen bewijs voor toxiciteit van vitamine K2 MK-7 bij doseringen van 900 *g /
dag of 2000 *g driemaal per week, zie rubriek 6.3.
Gezien de slechte eetlust die over het algemeen wordt gezien bij
COVID-19-patiënten en het feit dat voedingssuppletie in Nederlandse
ziekenhuizen geen significante hoeveelheden vitamine K bevat, is er weinig
risico dat patiënten per ongeluk hogere doseringen vitamine K krijgen dan
bedoeld.