If the gut works; use it!
Malabsorptiemarkers bij patiënten met een hematologische-oncologische ziekte die een stamcel transplantatie hebben ondergaan, met aan behandeling gerelateerde mucositis of graft-versus-host disease van de tractus digestivus

In Nederland worden jaarlijks ongeveer 9.700 patiënten gediagnosticeerd met
hematologische maligniteiten en het is de nummer 5 meest voorkomende vorm van
kanker bij zowel vrouwen als mannen in Nederland. De meerderheid van de
patiënten met hematologische maligniteiten is goed gevoed bij diagnose, echter,
tijdens de behandeling varieert het gewichtsverlies tussen 5-17,5%, de
voedingstoestand verslechtert snel en ondervoeding komt voor bij tot >45% van
de patiënten met hematologische maligniteiten.

Ondervoeding is negatief geassocieerd met klinische uitkomsten, voornamelijk
met overleving, maar ook met een verhoogde transplantatie-gerelateerde
mortaliteit en een hoger recidiefpercentage. Ondervoeding kan worden
gedefinieerd als "een toestand die het gevolg is van een gebrek aan inname of
opname van voeding die leidt tot een veranderde lichaamssamenstelling
(verminderde vetvrije massa) en lichaamscelmassa, wat leidt tot een verminderde
fysieke en mentale functie en een verminderd klinisch resultaat van ziekte". De
diagnose van ondervoeding is gebaseerd op een combinatie van fenotypische en
etiologische factoren en de ernst van de ondervoeding kan worden bepaald door
de mate waarin de fenotypische criteria afwijken van de referentiewaarden.

In tegenstelling tot andere prognostische factoren zoals leeftijd, kan
ondervoeding mogelijk worden beïnvloed door tijdige voedingsinterventie(s). Er
zijn verschillende voedingsinterventies mogelijk, namelijk via orale, enterale
en parenterale toediening. De orale toedieningsroute heeft in het algemeen de
voorkeur boven enterale voeding (EN) of parenterale voeding (PN). Indien de
orale route onvoldoende voedingsstoffen kan leveren, kan voor EN in de vorm van
sondevoeding of voor PN worden gekozen, waarbij EN de voorkeur heeft boven PN
omdat het fysiologisch beter is en minder kans geeft op darmatrofie of andere
complicaties. In geval van (gedeeltelijk) falen van het maagdarmkanaal kan men
terugvallen op PN.

De hoge doses chemotherapie en allogene stamceltransplantatie (alloSCT) die
patiënten met hematologische maligniteiten als medische behandeling krijgen,
behoren tot de meest toxische behandelingsregimes in de oncologie.
Verschillende bijwerkingen van de behandeling bevorderen ondervoeding, waarvan
ernstige orale en gastro-intestinale mucositis (WHO-klasse 3-4) er één is.
Gastro-intestinale mucositis komt voor bij 90% van de patiënten die SCT
ondergaan. Het ontstaat meestal 4-10 dagen na cytostatische behandeling, duurt
2-3 weken en kan pijn, misselijkheid, braken en ernstige (waterige) diarree
veroorzaken. Diarree is een veel voorkomende bijwerking van intensieve
chemotherapie, die bij tot 50% van de patiënten optreedt en kan leiden tot
verlies van elektrolyten, vocht en mogelijk ook voedingsstoffen.

Naast mucositis als bijwerking van de hoge dosis chemotherapie, kunnen
patiënten na alloSCT ook mucositis ondervinden geïnduceerd door Graft versus
Host Disease (GVHD) van het spijsverteringskanaal. Dit kan ook leiden tot
verschillende spijsverteringsklachten, waaronder ernstige diarree, met het
verlies van elektrolyten, vocht en voedingsstoffen (= malabsorptie) als
negatief gevolg.
De ernstige diarree die patiënten ervaren kan veroorzaakt worden door een
(gedeeltelijke) uitval van het maagdarmkanaal en kan, naast verlies van
elektrolyten en vocht, gepaard gaan met verlies van voedingsstoffen als gevolg
van een verminderde opname van voedingsstoffen. Het is echter nog niet
onderzocht of de ernstige diarree bij patiënten met hematologische
maligniteiten en chemotherapie- of GVHD-geïnduceerde mucositis, daadwerkelijk
malabsorptie veroorzaakt.
In de klinische praktijk kan malabsorptie worden geobjectiveerd en
gekwantificeerd door de intensieve methode van het combineren van nauwkeurige
gegevens van orale/enterale voedselinname (96 uur) en het kwantificeren van
verliezen via de ontlasting (48-72 uur) door volume (gewicht van de
ontlasting), droge stof (% door vriesdrogen), bomcalorimetrie (energie), vet in
de ontlasting en stikstofbepaling in de ontlasting. Eerder heeft onze
onderzoeksgroep een studie verricht naar malabsorptie bij patiënten die waren
opgenomen op de intensive care unit (N=48). Deze studie heeft aangetoond dat
een ontlastingsvolume van >350 g/dag een indicatie is van ernstige malabsorptie
in deze groep waarop de voedingsbehandeling moet worden aangepast. In een
letter to the editor tonen Van der Meij et al. ook een correlatie aan tussen
fecaal volume en malabsorptie bij patiënten met GVHD-geïnduceerde-mucositis
(N=8).
Daarnaast zijn ook nuchter serum citrulline en de citrulline generatie test
(CGT) in de literatuur gerapporteerde markers voor het schatten van de
darmfunctie bij patiënten met gastro-intestinale aandoeningen en zou de recent
beschikbaar gekomen NEAR infrarood spectroscopie (NIR) mogelijk op een snelle
en eenvoudige manier fecale verliezen (energie, vet, stikstof) kunnen aantonen.
Deze methoden zijn echter nog niet gevalideerd bij patiënten met hematologische
maligniteiten.

In de praktijk wordt vaak uit praktische overwegingen (bv. gastro-intestinale
moeilijkheden, problemen met sondevoeding of een onbekende hoeveelheid
malabsorptie) gekozen voor PN als voedingsinterventie. Wegens onvoldoende
bewijs van het verlies van voedingsstoffen via de feces waarbij de indicatie
voor PN ontbreekt, is er een gebrek aan gestandaardiseerde aanpak, waardoor er
veel verschillen zijn in voedingsrichtlijnen en -interventies tussen
ziekenhuizen.

Daarom heeft deze studie tot doel de incidentie van malabsorptie te
objectiveren en de mate van malabsorptie te kwantificeren bij
hematologisch-oncologische patiënten na stamceltransplantatie met hoge dosis
chemotherapie- of GVHD-geïnduceerde mucositis tijdens ziekenhuisopname in de
kliniek. Daartoe worden 2 verschillende diagnostische markers gebruikt (fecale
analyses (volume, fecale verliezen door Near Infrared Spectroscopy (NIRs) en
serum marker van Citrulline Generatie test).

Primaire doelstelling:
Het bepalen van de incidentie van malabsorptie en het kwantificeren van de
ernst van malabsorptie bij patiënten met hematologische maligniteiten met
chemotherapie- of GVHD-geïnduceerde-mucositis.

Secundaire doelstelling:
Onderzoeken of fecaal volume en citrulline (generatie) test valide markers zijn
voor het detecteren van malabsorptie bij patiënten met hematologische
maligniteiten met chemotherapie- of GVHD-geïnduceerde-mucositis, en hun
toepasbaarheid in de klinische praktijk onderzoeken. vergeleken met gouden
standaard chemische fecale analyses

Deze observationele, prospectieve studie zal worden uitgevoerd op de klinische
afdeling Hematologie van het Amsterdam UMC. De verwachte inclusieduur voor deze
studie is één jaar.

Primair eindpunt van deze studie is de incidentie van malabsorptie en de ernst
van malabsorptie bij patiënten met hematologische maligniteiten met
chemotherapie- of GVHD-geïnduceerde mucositis aan de hand van standaard fecale
analyse in combinatie met de inname van energie en macronutriënten via de
voeding (oraal/enteraal) (als percentage van de intestinale
absorptiecapaciteit).

Secundaire eindpunten zijn de nauwkeurigheid en toepasbaarheid van
ontlastingsvolume en citrulline (generatie) test (CGT) als markers voor
malabsorptie in vergelijking met standaardprocedures (ontlastingsanalyses in
combinatie met inname via de voeding) bij deze patiënten.

Andere studieparameters zijn type hematologische maligniteit, behandeling (type
conditionering, type transplantatie), gebruik van medicatie (immunosuppressief
geneesmiddel, antibiotica, enz), standaard laboratoriumbevindingen, graad van
chemotherapie- of GVHD-geïnduceerde mucositis, opnameduur, mogelijk overlijden,
leeftijd, geslacht, lichaamsgewicht, lengte, body mass index (BMI),
lichaamssamenstelling, energie-uitgaven, toegepaste voedingstherapie (EN of
PN).

Alle studieparameters zullen worden beoordeeld binnen 1-4 dagen na inclusie,
tijdens de ziekenhuisopname.

Hoewel alle testen om malabsorptie te objectiveren in deze studie frequent
gebruikt worden in de klinische praktijk bij andere patiëntengroepen, maken de
studieprocedures geen deel uit van de dagelijkse klinische praktijk bij
patiënten met hematologische maligniteiten;
- Fecale analyse
o Fecal volume, en fecale samenstelling van energie, vet, stikstof en % droog
gewicht (door Near Infrared Spectroscopy (NIRs)
- Citrulline Generatietest
- Vier dagen gewogen voedseldagboek

Voedingsbeoordeling en een consult van een gespecialiseerde diëtist om de
voedingsinname te beoordelen, maken deel uit van de standaardzorg voor
patiënten met hematologische maligniteit. Gegevens verzameld tijdens deze
procedures zullen in deze studie worden gebruikt.

Naast deze gegevens zullen ook de regelmatige laboratoriumuitslagen, de graad
van chemotherapie- of GVHD-geïnduceerde mucositis, het lichaamsgewicht en de
voedingstherapie (EN of PN) wekelijks verzameld worden tijdens de opname.

Zie voor een uitgebreide omschrijving hoofdstuk "8. Methods" van het
onderzoeksprotocol.

De risico's van deelname aan deze studie zijn verwaarloosbaar. Alle
studieprocedures die in deze studie zijn opgenomen, maken deel uit van de
standaard klinische zorg, bijvoorbeeld om malabsorptie te diagnosticeren bij
andere patiëntengroepen. Hoewel deze tests niet vaak worden toegepast om
malabsorptie te diagnosticeren bij patiënten met hematologische maligniteiten,
worden deze tests in de klinische praktijk op grote schaal gebruikt, zonder dat
er risico's aan verbonden zijn.

In een pilot studie van Van der Meij et al, van Amsterdam UMC, werd deze
methode zonder problemen gebruikt bij patiënten met GVHD-geïnduceerde-mucositis.

Dit is onder andere te wijten aan het feit dat het op dit moment onbekend is in
hoeverre chemotherapie- of GVHD-geïnduceerde mucositis geassocieerd zijn met
malabsorptie en dat betrouwbare tests om darmstoornissen in een vroeg stadium
op te sporen nog niet zijn uitgevoerd en gevalideerd bij patiënten die SCT
ontvangen. Bovendien heeft tot nu toe geen enkele studie de correlatie
onderzocht tussen fecaal volume en fecale darmabsorptie in deze patiëntengroep.
De meeste artsen bevestigen malabsorptie niet eens met een geldige
diagnostische test, maar starten een behandeling, meestal met PN. Dit leidt tot
een voedingsbeleid waarbij te vaak gekozen wordt voor voeding buiten het
maagdarmkanaal om, terwijl dit mogelijk goed werkt.

Het voordeel van deelname aan dit onderzoek is dat patiënten diagnostisch
onderzoek ondergaan om de aanwezigheid van malabsorptie objectief vast te
stellen. Zodra malabsorptie in onze studiepopulatie wordt vastgesteld, kan het
dieetbeleid dienovereenkomstig worden aangepast.