ALLTogether1: Protocol voor de behandeling van kinderen en jongvolwassenen (0-45 jaar) met nieuw gediagnosticeerde Acute Lymfatische Leukemie (ALL)

Acute Lymfatische Leukemie (ALL) is de meest voorkomende kinderoncologische
aandoening, met een incidentie van ongeveer 100 kinderen per jaar in Nederland.
De incidentie bij volwassenen is ongeveer een derde van de incidentie bij
kinderen, de ziekte komt dus relatief vaker voor bij kinderen.
De behandeling van ALL is de afgelopen tijd sterk verbeterd, door de
ontwikkeling van risico-gestratificeerde behandeling.
Belangrijkste problemen die volgens de deelnemende studiegroepen dienen te
worden aangepakt zijn:

1) Genezing van de laatste 10% van de kinderen en 20-30% van de volwassenen die
nog steeds overlijden ten gevolge van ALL:
De ontwikkeling van klinische en genetische risicofactoren en sterke
verbetering van de bepaling van vroege respons op de behandeling door het meten
van minimale restziekte (MRD) hebben de risico stratificatie en de daarop
aangepaste behandelingen sterk verbeterd. Dit heeft tot gevolg gehad dat:
- echt resistente ziekte, die op geen enkele behandeling reageert, zeer
zeldzaam is geworden bij kinderen en volwassenen met ALL;
- verdere intensificatie van de behandeling waarschijnlijk weinig verbetering
zal geven in de uitkomsten; vermindering van het aantal recidieven betekent
namelijk ook een toename van het aantal ongewenste effecten gerelateerd aan de
behandeling, overlijden in eerste complete remissie, en tweede maligniteiten.

2) Over-behandeling:
Als de resultaten van de verschillende behandelingen gedurende lange tijd met
elkaar vergeleken worden, wordt duidelijk dat een substantieel deel van de
patiënten over-behandeld wordt. Dit heeft een aantal ernstige consequenties:
- toename van het aantal toxische doden
- ernstige lange termijn effecten bij de groep overlevers, die de
levensverwachting en kwaliteit van leven sterk beïnvloeden;
- secundaire tumoren.

3) Identificatie van nieuwe biologische sub-groepen, waarvoor nieuwe targets
voor therapie gevonden kunnen worden.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-501050-11-01 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van het onderzoek is het verbeteren van de overleving en van de
kwaliteit van leven van kinderen en jongvolwassenen met ALL.

Het ALLTogether behandelprotocol is een internationale multi-center
prospectieve, open label fase III studie, met verschillende gerandomiseerde
onderdelen en interventies.

- R1: het medicijn Doxorubicine wordt weggelaten uit de Delayed Intensification kuur van de SR behandeling. - R2: het medicijnen Doxorubicine wordt weggelaten uit de Delayed Intensification kuur, of Vincristine/Dexamethason worden weggelaten uit de onderhoudskuur van de IR-low behandeling. - R3: de medicijnen Inotuzumab Ozogamicin (InO arm) of 6 Tioguanine (TEAM arm) worden toegevoegd aan de standaard Onderhoudskuur van de IR-high behandeling. - TKI studie: toevoegen van het medicijn Imatinib in ABL-class fusion positieve ALL aan de standaard behandeling; afname van extra beenmerg en bloed tijdens standaard afnames. - DS studie: 2 consolidatiekuren worden vervangen door 2 kuren met Blinatumomab in de IR/HR behandeling van patiënten met Down Syndroom - vragenlijsten over kwaliteit van leven. - Onderzoek naar Asparaginase topspiegels: afname van extra bloed tijdens standaard bloedafnames. - CSF-FLOW onderzoek: afname van extra liquor tijdens standaard liquor afnames. - Extra MRD onderzoek: eenmalig afname van extra beenmerg aan het einde van de Consolidatie, tijdens standaard BM afname. - Maintenance, TDM MTX/6MP: tijdens onderhoudsbehandeling elke 1-3 maanden afname van extra bloed tijdens standaard bloedafnames. - Brain studie: doen van een aantal computerspelletjes na beëindiging van de behandeling, ter evaluatie van het cognitief functioneren

Het ALLTogether1 protocol is ontwikkeld door een consortium van studiegroepen
uit 14 verschillende Europese landen. De behandeling volgens dit protocol is de
standaard behandeling voor kinderen en jong volwassenen met ALL in deze
Europese landen. In Nederland worden kinderen van 0 t/m 18 jaar volgens dit
protocol behandeld in het Prinses Máxima Centrum. Patiënten van 19 t/m 25 jaar
zullen in het UMC Utrecht volgens dit protocol behandeld worden.
De belangrijkste risico's zijn standaard in een (kinder)oncologische
behandeling, de afnames van extra bloed/beenmerg/liquor tijdens de standaard
afnames geeft geen extra risico voor de deelnemers. Extra bloed wordt afgenomen
uit de reeds aanwezige PAC wanneer deze al is aangeprikt voor een standaard
bloedafname, deelnemers hoeven niet extra geprikt te worden.
In R1 en R2 betreft het het risico van een verminderde therapie.
In R3 betreft het extra risico met name de bijwerkingen van inotuzumab
ozogamicine of 6-tioguanine, inclusief tot op heden onbekende bijwerkingen. Zie
hiervoor ook het InO subprotocol (hfdst 13-Structured Risk Analysis), en het
TEAM subprotocol.
In de TKI studie betreft het extra risico met name de bijwerkingen van Imatinib.
In de DS studie betreft het extra risico met name de bijwerkingen van
Blinatumomab.