Oxytocine behandeling bij pasgeborenen en kinderen in de leeftijd van 0 tot 3 maanden met het Prader-Willi-syndroom: een onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid bij orale en sociale vaardigheden en eetgedrag van intranasale toediening van oxytocine vs placebo (fase III klinische trial)

Prader-Willi-syndroom (PWS) is een genetische neurologische ontwikkelingsziekte
die wordt veroorzaakt door het gebrek aan expressie van paternaal afgeleide
allelen van ingeprinte genen in het 15q11-q13 chromosomale gebied. Het is de
belangrijkste oorzaak van syndromale obesitas, met een incidentie van ongeveer
1/20 000 bij de geboorte. Vanaf de geboorte tot 9 maanden vertonen alle
zuigelingen met PWS ernstige hypotonie in combinatie met slechte eetlust;
vergelijkbaar met anorexia en slechte zuig- en slikproblemen die in 80% van de
gevallen leiden tot nasogastrische sondevoeding om een **normale
gewichtstoename te garanderen. Wanneer genetische diagnose is gesteld in de
eerste levensmaanden op basis van het neonatale fenotype, initieert
multidisciplinaire zorg en biedt een unieke kans voor vroege behandeling. Zowel
PWS-muismodellen als patiënten vertonen een significante afname van het aantal
en het volume van neuronen die hypothalamische Oxytocine (OT) produceren. OT is
een neuropeptide dat, naast zijn bekende werking op de baarmoeder en
borstvoeding, betrokken is bij de sociale interacties en bij
moeder-kindbinding. Interessant is dat OT gedurende het hele leven
tegengestelde effecten heeft, d.w.z. het stimuleren van voedselinname in de
neonatale periode en vervolgens het beheersen van verzadiging later. Onze
hypothese is dat een tekort aan OT het neonatale fenotype met slechte voeding
en sociale signalen kan verklaren en mogelijk betrokken is bij het gebrek aan
verzadiging later in het leven in PWS. We hebben al een tolerantiestudie
(OTBB1, fase I) en een proof-of-concept-studie (OTBB2, fase I / II meervoudige
stijgende dosis veiligheid / werkzaamheid) uitgevoerd. We toonden aan dat OT
goed wordt verdragen bij pasgeborenen / zuigelingen met PWS en de voedings- en
sociale vaardigheden verbetert wanneer het vroeg in het leven wordt toegediend.
Deze resultaten bieden veelbelovende perspectieven voor vroege behandeling bij
neurologische aandoeningen met voedingsproblemen en vragen ons om een **fase
III-onderzoek uit te voeren om het effect van OT op orale en sociale
vaardigheden bij neonaten / zuigelingen met PWS aan te tonen. Deze fase III is
een multicentrische, prospectieve, gerandomiseerde studie die uit twee delen
bestaat: een deel 1 dat een onderzoek is naar de werkzaamheid van OT (OT versus
Placebo) en een deel 2 dat een verkennend onderzoek is om meer informatie te
vergaren over het gebruik van intranasale OT.

Het primaire doel is om de superioriteit van OT ten opzichte van placebo aan te
tonen. Een 4 weken durende intranasale OT-toediening op orale toediening,
beoordeeld door de Neonatale Oral-Motor Assessment Scale (NOMAS) bij
zuigelingen met PWS van minder dan of gelijk aan 3 maanden bij opname.

De secundaire doelstellingen zijn het documenteren van de effecten van 1 week
en 4 weken intranasale OT-toediening versus Placebo op:
- Zuig- / slikproblemen beoordeeld door videofluoroscopie
- Sociale terugtrekking beoordeeld door Alarm Distress Baby Scale (ADBB)
- Kindtoestand, sociale betrokkenheid en moeder-kind interacties beoordeeld
door Coding Interactive Behaviour (CIB) subscores
- Voedselinname beoordeeld op basis van vaardigheidsscore
- Niveaus van circulerende vormen van ghreline
- Ouderbeoordeling van voeding
- OT-niveaus
- Om de veiligheid van herhaalde OT-toediening gedurende 4 weken of 8 weken te
documenteren met totale follow-up gedurende 26 weken.

De verkennende doelstellingen zijn om de effecten van intranasale OT versus
placebo verder te evalueren op:
- Totale score videofluoroscopie
- CIB-subscores (gevoeligheid van de ouders, intrusiviteit van de ouders,
ontwenning van kinderen, negatieve staat van het dyadische gewricht)
- Duur van de nasogastrische sonde (NGT) voeding
- Modificaties van hersenconnectiviteit tijdens rusttoestand (MRI)
- Groei, gewicht en hoofdomtrek
- voedingsfase
- ouderlijke vaardigheden
-Bloed- en darmmicrobiotica
- OT-circulatieniveaus na toediening van OT / placebo
- Urine OT-waarden Ouderobservatie van voeding (dagboekrapport)
En naar
- Vergelijk 4 versus 8 weken intranasale OT-toediening in termen van
NOMAS-score en andere criteria.
- Vergelijk vertraagde versus niet-vertraagde toediening van intranasale
OT-toediening in termen van NOMAS-score en andere criteria.
- Evalueer het behoud van het effect in termen van andere criteria.

Voor al deze parameters: NOMAS-score, ADBB-score, CIB-subscores, circulerende
vormen van ghreline, OT-waarden, groei en lichaamsgewicht, HC, voedingsfase,
ouderlijke vaardigheden, bloed en darmmicrobiota:
- Correlaties uitvoeren op biologische en MRI-biomarkers en klinische
eindpunten.

Fase III: prospectieve, gerandomiseerde, Placebo-gecontroleerde dubbelblinde
studie gedurende 4 weken, twee-arm superioriteitsonderzoek met parallelle
groepen.

Patiënten worden toegewezen in vier groepen op het moment van randomisatie
volgens een randomisatieschema per centrum dat patiënten randomiseert in een 1:
1: 1: 1-ratio in Groep 1, 2, 3 of 4 zoals hieronder beschreven;
Groep 1 krijgt 8 weken OT en vervolgens 4 weken Placebo
Groep 2 krijgt 4 weken OT en vervolgens 8 weken Placebo
Groep 3 ontvangt Placebo gedurende 4 weken en vervolgens OT gedurende 8 weken
Groep 4 ontvangt Placebo gedurende 4 weken, daarna OT gedurende 4 weken en
vervolgens Placebo gedurende 4 weken
Na week 12 worden noch OT noch Placebo toegediend.

Het onderzoeksgeneesmiddel in deze studie is intranasale oxytocine. Een bijpassende intranasale placebo-oplossing zal ook worden verstrekt omdat dit een dubbelblind onderzoek is.

Er is geen specifieke behandeling voor problemen met zuigen en slikken
waargenomen bij pasgeborenen / zuigelingen met PWS. Op basis van voorlopige
resultaten verkregen in de OTBB2-studie met betrekking tot de werkzaamheid van
OT, niet alleen bij problemen met zuigen en slikken, maar ook op sociaal gedrag
en moeder-kind interacties zonder enige bezorgdheid over de veiligheid, is het
gerechtvaardigd om de veiligheid en de werkzaamheid van OT dubbel te bestuderen
-blinde placebogecontroleerde studie. Omdat de blootstelling aan OT wordt
verlengd tot 30 of 60 dagen, afhankelijk van de groep patiënten die bij de
randomisatie is toegewezen, kunnen we het optreden van bijwerkingen die niet
zouden optreden tijdens een korte 7-daagse blootstelling niet uitsluiten. Het
onderzoeksontwerp omvat echter 8 bezoeken van de eerste OT-administratie en de
veiligheid zal nauwlettend worden gevolgd. Bovendien zal een verlengde
follow-up van de patiënt gedurende de studieperiode van 26 weken worden
gepland. De veiligheid op lange termijn zal ook worden gecontroleerd tijdens
een studie voor alle kinderen tot 4 jaar.
De risico's van deelname aan het onderzoek worden dus geminimaliseerd en de
informatie die moet worden verkregen van 30 tot 60 dagen OT-blootstelling in
dit cohort neonaten / zuigelingen met PWS is van cruciaal belang. Inderdaad,
als de resultaten onze eerdere resultaten bevestigen, zal het voordeel voor
kinderen met PWS en voor hun gezin zeer aanzienlijk zijn. In elk geval zullen
alle patiënten profiteren van een optimale follow-up.