Het effect van proactief versus reactief behandelen van hypotensie op het postoperatief functioneren in chirurgische patiënten onder anesthesie (PRETREAT): een adaptieve, multicenter gerandomiseerde en gecontroleerde studie

Ieder jaar worden er in Nederland meer dan 1.4 miljoen chirurgische
interventies verricht, waarvan 1 miljoen onder narcose of regionale anesthesie.
Helaas is het verrichten van een interventie niet zonder risico's. Een
risicofactor voor complicaties die vaak optreedt tijdens een operatie is een
lage bloeddruk (hypotensie). Zodra een patient onder narcose is werken de
compensatoire mechanismes om de bloeddruk op peil te houden minder goed en
ontstaat er een lage bloeddruk. Deze lage bloeddruk vergroot het risico op
complicaties zoals myocard ischaemie, nierfalen en postoperatieve sterfte. Een
oplossing zoeken voor lage bloeddruk is zodoende een grote prioriteit volgens
de 2018 TOP-10 research agenda van de Nederlandse Vereniging van
Anesthesiologie.
Anesthesiologen gebruiken al sinds de opkomst van de algehele anesthesie
medicatie om een lage bloeddruk tegen te gaan. Echter gebeurt het nog steeds in
75% van de gevallen (750.000 ingrepen per jaar) dat patiënten een of meerdere
episodes van hypotensie doormaken (Mean Arterial Pressure (MAP) < 65 mmHg).
Niet alle patiënten zijn even gevoelig voor het ontstaan van hypotensie.
Daarnaast hangt het risico op hypotensie ook af van de soort ingreep. Patiënten
met meer bloeddruk fluctuaties hebben een groter risico op het ontstaan van
bloeddrukken onder de kritieke grens die momenteel gehanteerd word, namelijk
MAP < 65mmHg en daarmee ook meer risico op perioperatieve morbiditeit en
mortaliteit.
Momenteel bestaat bloeddruk management voornamelijk uit een reactieve
behandeling: zodra de bloeddruk laag wordt of snel daalt dan wordt er medicatie
toegediend om de bloeddruk weer omhoog te krijgen. Vanuit een risico
perspectief is het echter logischer om bloeddruk proactiever te gaan
behandelen, namelijk een hogere streefbloeddruk hanteren zodat medicatie eerder
gegeven wordt en zo bloeddrukken onder de kritieke grens te voorkomen.
Patiënten met een groter risico op ernstige bloeddruk fluctuaties moeten een
grotere marge in hun streef bloeddruk krijgen om ze binnen de veilige grenzen
te houden. Op deze manier kunnen potentieel schadelijke lage bloeddrukken
voorkomen worden.

Het doel van deze adaptieve multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studie
is om patiënten op een hogere streefbloeddruk te houden, met voldoende marge
tot een potentieel gevaarlijke bloeddruk van MAP < 65 mmHg, om op die manier
hypotensie te voorkomen. Deze studie zal onderzoeken of een proactieve
behandeling van hypotensie zorgt voor beter postoperatief functioneren 6
maanden de operatie in vergelijk met een reactieve behandeling van hypotensie
zoals nu vaak de standaard is bij patiënten met een electieve niet cardiale
operatie.

Deze studie is een multicenter adaptieve gerandomiseerde gecontroleerde studie.
De interventie is ontwikkeld in een kort-cyclische pilot fase met een kleine
subgroep anesthesiologen en anesthesiemedewerkers van de twee
ontwikkelingscentra (UMC Utrecht en Amsterdam UMC). De interventie, bestaande
uit een risicomodel om de streefbloeddruk te bepalen en bijbehorende
behandeladviezen, zal worden geïmplementeerd, verder worden verbeterd en het
effect zal worden onderzocht in een adaptieve gerandomiseerde gecontroleerde
studie in de ontwikkelingscentra waarbij randomisatie (50/50 verdeling, risico
gestratificeerd) plaatsvind in een interventiegroep (proactieve strategie)
danwel care-as-usual (reactieve strategie) groep.

Voor aanvang van de studie is een risico-gewogen interventiestrategie ontwikkeld, welke bestaat uit twee onderdelen: 1) Een risicoinschatting waarbij op basis van persoonlijke risicofactoren op het ontwikkelen van perioperatieve hypotensie een patient wordt ingedeeld in een groep met een laag, middel en hoge streefbloeddruk van respectievelijk een MAP van 70, 80 of 90mmHg. Deze inschatting wordt gedaan op basis van risicofactoren die zijn geïdentificeerd middels retrospectieve data uit het UMC Utrecht en Amsterdam Universitair Medisch Centrum, locatie AMC; 2) Een behandeladvies voor het anesthesiologisch team om de bloeddruk op deze streefwaarde te behouden. Het anesthesiologisch team is niet gehouden aan dit advies en mag te allen tijde van dit advies afwijken. Het doel is om de streefbloeddruk te halen en niet om een specifieke medicamenteuze behandeling te bewerkstelligen. Het behandeladvies omvat dezelfde basis (zelfde klasse medicijnen) voor alle centra. Het advies omtrent medicamenten en de dosering is aangepast aan de voorkeuren van het betreffende centrum. Op deze manier is de kans dat deze risico-gewogen interventiestrategie gebruikt kan worden in heel Nederland groter.

Voordelen:
Middels een proactieve behandeling van perioperatieve hypotensie kan een
potentieel gevaarlijke lage bloeddruk worden voorkomen. Het voorkomen van deze
lage bloeddruk zorgt mogelijk voor beter postoperatief functioneren.

Drempel:
De drempel voor patienten om mee te doen met de studie is laag. Alle
interventies zullen plaatsvinden als de patient onder narcose is. De
behandelend anesthesioloog is verantwoordelijk voor het welzijn van de patient,
net als in een normale situatie. De vragenlijsten die de patient(e) ontvangt
(WHODAS 2.0 en EQ5D) zijn standaardzorg en zorgen dus niet voor extra belasting.

Risico's:
De risico's van deelname aan deze studie worden ingeschat als matig. Het is
belangrijk om onderscheid te maken tussen hypotensie ten gevolgde van
fysiologische veranderingen door de chirurgie of anesthesie en hypotensie en
gevolge van grote grote gebeurtenissen gedurende de operatie (bloedingen,
anafylactische shock). De interventiestrategie is gericht op het behandelen van
hypotensie ten gevolge van reguliere bloeddrukdaling die optreedt tijdens
anesthesie. Daarvoor worden interventies gebruikt die nu in de
anesthesiologische praktijk al dagelijks gebruik zijn, ze worden alleen anders
en meer uniform toegepast. De situaties waarin een fluid challenge kan leiden
tot hartfalen of vasopressie boezemfibrilleren veroorzaakt treden niet regulier
op tijdens electieve ingrepen. Een patiënt die niet bij voorbaat een fluid
challenge van 250-500 ml kan ontvangen, wordt in de huidige zorg niet gepland
voor electieve niet-cardiale chirurgie. Hoge doses vasopressie kan de stress
response van het lichaam doen toenemen, waardoor boezemfibrilleren kan
optreden. Echter, boezemfibrilleren tijdens anesthesie waarbij efedrine,
fenylephrine of noradrenaline wordt gebruikt is uiterst zeldzaam. De gebruikte
en voorgestelde doses binnen de clinical guideline zijn bedoeld om wegvallen
van sympathicustonus en vasodilatatie te compenseren oftewel een
vasomodulerende dosis in plaats van een vasoconstrictieve dosis. Hierbij is
juist sprake van een toegenomen stress response van het lichaam; het doel van
anesthesie is immers om deze stress response te voorkomen.
Hoewel zeldzaam, dergelijke situaties kunnen natuurlijk wel optreden tijdens
electieve procedures, maar alleen door specifieke gebeurtenissen waarbij
circulatoire shock of een toegenomen stress response wordt uitgelokt. De
interventie in dit onderzoek beoogd niet om het handelen in deze situaties voor
te schrijven. Dit zijn andere omstandigheden dan de gedragsverandering waar de
interventie binnen dit onderzoek op aan stuurt.

Er alleen ingegrepen worden zodra de bloeddruk van patiënten aan het dalen is
en/of de patient hypotensief is. De interventie zal niet plaatsvinden op het
moment dat de bloeddruk hoog of acceptabel is. De anesthesioloog kan te alle
tijden afwijken van de behandeladviezen indien nodig. De autonomie van het
anesthesiologisch team blijft dus behouden. Gedurende de gehele studie zal
continue gekeken worden wat de invloed is van de interventiestrategie op de
bloeddruk en medicatiegebruik. Indien nodig zullen aanpassingen gedaan worden
aan de interventiestrategie.