Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, first-in-human-onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid, en farmacokinetische en farmacodynamische respons van SLN360 bij proefpersonen met verhoogd lipoproteïne (a)

i. Mannen en vrouwen van 18 jaar tot 70 jaar.
ii. Lichaamsmassa-index van >= 18 kg/m2 en <= 45 kg/m2.
iii. Vruchtbare vrouwen (WOCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest
hebben bij de screening en een negatieve zwangerschapstest (serum of urine) op
dag -1.
iv. Alle proefpersonen moeten akkoord gaan met de juiste anticonceptiemethoden
(aanvaardbare anticonceptiemethoden worden hieronder samengevat en in detail
beschreven in het protocol), en wel als volgt:
a. WOCBP moet akkoord gaan met het gebruik van 1 zeer effectieve
anticonceptiemethode, vanaf het begin van de screeningsperiode tot 3 maanden na
de laatste toediening van het studiemiddel.
b. Mannelijke proefpersonen moeten een condoom (met of zonder spermicide)
gebruiken, indien seksueel actief met een vruchtbare vrouw, vanaf het begin van
de screeningsperiode tot 3 maanden na de laatste toediening van het
studiemiddel.
v. Mannelijke proefpersonen mogen geen sperma afstaan en vrouwelijke
proefpersonen mogen geen eicellen afstaan vanaf het begin van de
screeningsperiode tot 3 maanden na de laatste toediening van SLN360.
vi. De proefpersonen moeten geïnformeerde schriftelijke toestemming geven en
vrijwillig in staat zijn om aan alle onderzoeksvereisten te voldoen.
vii. Verhoogd plasma Lp(a) >=150nmol/L
viii. Enkel voor het MD-deel: Bevestigde voorgeschiedenis van stabiele
atherosclerosis CVD (inclusief, maar niet beperkt tot, coronaire hartziekte met
of zonder myocardinfarct, eerdere coronaire revascularisatie met percutane
coronaire interventie (PCI) of coronaire bypasstransplantatie (CABG),
ischemische beroerte, klinisch belangrijke halsslagaderstenose, perifere
arteriële ziekte). Stabiel is gedefinieerd als de absentie van acute CVD
voorvallen in 6 maanden voor de screening (inclusief, maar niet beperkt tot,
acuut myocardinfarct, onstabiele angina, acute beroerte, acuut ledemaat
ischemie).

i. Comorbiditeit;
a. Alleen voor het SAD-gedeelte: geschiedenis van klinisch vastgestelde hart-
en vaatziekten, gedefinieerd als acute coronaire syndromen, myocardinfarct,
stabiele angina, coronaire of andere revascularisatie, ischemische beroerte of
voorbijgaande ischemische aanval en atherosclerotische perifere arteriële
aandoeningen.
b. Alleen voor het MD deel: recente geschiedenis van acute cardiovasculaire
aandoeningen in de 6 maanden voor de screening (inclusief, maar niet beperkt
tot, acuut myocardinfarct, onstabiele angina, acute beroerte en acute ischemie
van de ledematen).
c. Elke ongecontroleerde of ernstige ziekte, of elke medische of chirurgische
aandoening, met inbegrip van bewijs van instabiele hart- en vaatziekten, die de
deelname aan het klinisch onderzoek kan verstoren, de interpretatie van de
resultaten aanzienlijk kan verstoren en/of de proefpersoon een aanzienlijk
risico kan opleveren (naar het oordeel van de onderzoeker) als hij/zij aan het
klinisch onderzoek deelneemt.
d. Matige of ernstige levercirrose met Child-Pugh gradatie B of C, of andere
huidige of eerdere leverziekten die het risico op medicijn geïnduceerde
leveraandoeningen verhoogt, of de farmacologie van SLN360 kan beïnvloeden.
e. Actieve ernstige mentale ziekte of psychiatrische stoornis, met inbegrip van
maar niet beperkt tot schizofrenie, bipolaire stoornis of ernstige depressie
die een actuele farmacologische interventie vereist.
f. Klinisch significante ziekte binnen 7 dagen voor de eerste dosis van het
studiemiddel.
g. Alle aandoeningen die naar het oordeel van de onderzoeker de proefpersoon
ongeschikt maken voor deelname aan het onderzoek of die de deelname van de
proefpersoon aan of de voltooiing van het onderzoek zouden kunnen belemmeren.
h. Positieve nucleïnezuurtest op SARS-CoV-2 (het virus dat Covid-19
veroorzaakt) tijdens de screening.
i. Positieve testuitslag voor hepatitis B surface antigen (HBsAg), hepatitis B
core antibody (anti HBC), hepatitis C virus antibody (HCV Ab) of het human
immunodeficiency virus (HIV)

ii. Biochemische en hematologische parameters:
a. Klinisch significante afwijkingen in het bloedonderzoek bij de screening
(met uitzondering van het lipidenprofiel) die van invloed worden geacht op de
geschiktheid voor opname, waaronder:
i. ALT of AST >1,5 × ULN.
ii. Totaal bilirubine > ULN, behalve in eerder bevestigde gevallen van het
syndroom van Gilbert.
iii. Bloedplaatjes telling < ondergrens van het normale bereik.
iv. Significante nierinsufficiëntie vóór randomisatie, gedefinieerd als
geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (met behulp van de Chronic Kidney
Disease Epidemiology Collaboration equation) <60 mL/min/1,73 m.
v. Hemoglobine A1c groter dan 6,5% (47,5 mmol/mol) bij proefpersonen zonder
diabetes mellitus, of hemoglobine A1c groter dan 8,5% (69,4 mmol/mol) bij
proefpersonen met diabetes mellitus en bij geschikte diabetesbehandeling.

iii. Gelijktijdige medicatie:
Proefpersonen met eerder of huidig gebruik van de volgende therapieën komen
niet in aanmerking voor deelname:
a. Geneesmiddelen of therapieën die het Lp(a)-niveau significant beïnvloeden
(met inbegrip van maar niet beperkt tot PCSK9-remmers, voorgeschreven dosis
niacine, fibraten of anti-oestrogeentherapie), tenzij bij een stabiele dosis of
uit behandeling gedurende >= 8 weken voorafgaand aan de screening en geen
geplande medicatie of dosisaanpassing tijdens het onderzoek.
b. Statines en/of ezetimibe, tenzij bij een stabiele dosis of uit behandeling
gedurende ten minste 8 weken voorafgaand aan de screening en geen geplande
medicatie of dosisaanpassing tijdens het onderzoek.
c. Lipide of lipoproteïne aferese.
d. Een ander onderzoeksmiddel dan SLN360 binnen 90 dagen (of 10
halfwaardetijden, welke langer is) voor de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel.
e. Oligonucleotide therapie, met inbegrip van antisense oligonucleotiden en
siRNA, behalve SLN360, binnen 12 maanden vóór de screening.
f. Huidig gebruik van hormoonvervangingstherapie, tenzij met een stabiel
regimen of uit behandeling gedurende ten minste 8 weken voor de screening en
geen geplande aanpassing van het regimen tijdens het onderzoek.
g. Huidig gebruik van anti-oestrogeen of oestrogeenreceptiemodulator (bv.
tamoxifen).

iv. Alcohol en illegale drugs:
a. Geschiedenis of klinisch bewijs van alcoholmisbruik binnen de 6 maanden voor
de screening.
b. Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van illegaal drugsgebruik binnen de 6
maanden voor de screening.

v. Medicijn intolerantie:
a. Geschiedenis van meervoudige medicijn allergieën of geschiedenis van een
allergische reactie op een oligonucleotide of GalNAc.
b. Geschiedenis van intolerantie voor (subcutane) injecties of littekens ( bv.
van chirurgische ingrepen of brandwonden) in huidgebieden waar subcutane doses
moeten worden toegediend.