Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd klinisch fase 3-onderzoek ter bestudering van de werkzaamheid en veiligheid van pembrolizumab (MK-3475) in combinatie met chemoradiotherapie (CRT) versus CRT op zich bij deelnemers met spierinvasieve blaaskanker (MIBC) (KEYNOTE-992)

1. Een histologisch bevestigde initiële diagnose van MIBC met overheersende
urotheel histologie (histologie en aanwezigheid van spierinvasie te bevestigen
door BICR), verkregen via een diagnostische of maximale TURBT uitgevoerd binnen
90 dagen voorafgaand aan inschrijving (ondertekening van ICF).
2. Klinisch niet-metastatische blaaskanker (N0M0), bepaald door beeldvorming
(CT van de borst en CTU/MRU van de buik en het bekken), bepaald door de arts en
geverifieerd door BICR.
3. Tumorspecimen beschikbaar bij de centrale vendor om voorafgaand aan de
randomisatie de PD-L1-status te bepalen.
4. Geplande én daarvoor in aanmerking komende CRT plus één van de door het
protocol gespecificeerde bestralingsgevoeligmakende chemotherapieregimes.
5. Een ECOG-prestatiestatus van 0, 1 of 2, beoordeeld binnen 14 dagen
voorafgaand aan de randomisatie.
6. Een toereikende orgaanfunctie, zoals gedefinieerd in het protocol. Alle
laboratoriumtests voor screening moeten worden uitgevoerd binnen 14 dagen
voorafgaand aan randomisatie.
7. Is man of vrouw van ten minste 18 jaar oud op het moment van ondertekening
van het formulier voor geïnformeerde toestemming.
8. Mannelijke deelnemers zijn geschikt indien ze akkoord gaan met de vooraf
bepaalde eisen tijdens de interventieperiode en tot minstens 180 dagen na de
laatste dosis onderzoeksmiddel. Gebruik van anticonceptie door mannen moet in
overeenstemming zijn met lokale voorschriften met betrekking tot de methoden
van anticonceptie voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken.
9. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet
zwanger is, geen borstvoeding geeft en voldoet aan ten minste één van de
volgende voorwaarden:
- Is een vrouw die niet zwanger kan worden.
- Is een vrouw van vruchtbare leeftijd die een zeer effectieve
anticonceptiemethode (met een faalpercentage van <1% per jaar) met een lage
gebruiksafhankelijkheid gebruikt, of die zich onthoudt van heteroseksuele
geslachtsgemeenschap als dit de gebruikelijke levensstijl is van de deelnemer
en haar voorkeur geniet (onthouding op lange termijn en aanhoudende basis),
tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste
dosis onderzoeksmiddel, en gaat ermee akkoord tijdens deze periode geen donatie
te doen van eicellen (ova, oöcyten) aan anderen, noch deze in te vriezen/te
bewaren voor eigen gebruik met zwangerschap als doel. De onderzoeker moet de
kans op falen van de anticonceptiemethode (d.w.z. het niet naleven van de
anticonceptiemethode, recentelijk gestart) beoordelen in relatie tot de eerste
dosis van het onderzoeksmiddel.
- Een vrouw van vruchtbare leeftijd moet een negatieve, zeer gevoelige
zwangerschapstest (op urine of serum zoals vereist door de lokale wetgeving)
vertonen binnen 24 uur voor de eerste dosis van het onderzoeksmiddel.
- Als de urinetest niet kan worden bevestigd als negatief (bv. een onduidelijk
resultaat), is een zwangerschapstest op serum vereist. In dergelijke gevallen
als het resultaat van de zwangerschapstest op serum positief is, moet de
deelnemer van deelname worden uitgesloten.
- Een vrouw mag geen borstvoeding geven tijdens de interventieperiode en tot
minstens 120 dagen (5 halfwaardetijden) na de laatste dosis onderzoeksmiddel.
10. De deelnemer (of wettelijke vertegenwoordiger, indien van toepassing)
verstrekt schriftelijke toestemming/instemming voor het onderzoek op basis van
informatie. De deelnemer kan ook toestemming geven voor, of instemmen met,
toekomstig biomedisch onderzoek. De deelnemer mag echter deelnemen aan het
hoofdonderzoek zonder deel te nemen aan toekomstig biomedisch onderzoek.

1. Aanwezigheid van diffuus CIS (meerdere locaties [4 of meer] van CIS)
doorheen de blaas.
2. In de voorafgaande 2 jaar aanwezigheid van UC op eender welke plaats buiten
de urineblaas, behalve voor Ta/T1/CIS van de bovenste urinewegen als de patiënt
een volledige nefro-ureterectomie heeft ondergaan.
3. Aanwezigheid van eender welke kleine cel- of neuro-endocriene component in
het tumorweefselmonster.
4. Aanwezigheid van een bekende bijkomende maligniteit die progressie vertoonde
of actieve behandeling vereiste in de afgelopen 3 jaar.
5. Aanwezigheid van bilaterale hydronefrose tijdens de screeningperiode.
6. Beperkte blaasfunctie met frequentie van kleine hoeveelheden urine (<30 ml),
urine-incontinentie, of vereist zelfcatheterisatie of een permanente
verblijfskatheter.
7. Eerdere pelvis/lokale bestralingstherapie of eender welke antineoplastische
behandeling voor MIBC.
8. Eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met
een middel dat is gericht op een andere stimulerende of coinhibitoire
T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX-40, CD137).
9. Vaccinatie met een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste
dosis onderzoeksmiddel. Voorbeelden van levende vaccins zijn inclusief maar
niet beperkt tot: mazelen-, bof-, rodehond-, varicella/zoster- (waterpokken-),
gele koorts-, hondsdolheids-, BCG- en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor
injectie zijn meestal gedode virusvaccins en worden toegestaan; intranasale
griepvaccins (bv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en worden
niet toegestaan.
10. Gelijktijdige deelname aan een studie naar een onderzoeksmiddel, of heeft
een onderzoekshulpmiddel gebruikt in de 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis
studie-interventie.
11. Bekende ernstige overgevoeligheid (>= Graad 3) voor het geselecteerde
chemotherapieregime, en/of voor eender welke van de hulpstoffen daarvan en
hulpstoffen van pembrolizumab.
12. Diagnose van immunodeficiëntie of chronische systemische behandeling met
steroïden (in doseringen die 10 mg dagelijks prednison of gelijkwaardig
overschrijden) of een andere vorm van immuunonderdrukkende behandeling binnen 7
dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel.
13. Aanwezigheid van een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2
jaar systemische behandeling vereist was (d.w.z. met gebruik van
ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).
Vervangingstherapie (bv. thyroxine, insuline of fysiologische
corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie)
wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
14. Een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor
behandeling met steroïden vereist was of huidige aanwezigheid van pneumonitis.
15. Een actieve infectie die systemische behandeling vereist.
16. Een bekende voorgeschiedenis van hiv-infectie. Hiv-testen zijn niet
vereist, tenzij deze verplicht zijn door plaatselijke gezondheidsinstanties.
17. Een bekende voorgeschiedenis van hepatitis B (gedefinieerd als
HBsAg-reactief) of bekende actieve hepatitis C-virusinfectie (gedefinieerd als
gedetecteerde HCV RNA [kwalitatief]).
18. Een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (TBC; Bacillus
tuberculosis). TB-testen zijn niet vereist, tenzij deze verplicht zijn door
plaatselijke gezondheidsinstanties.
19. Aanwezigheid van een voorgeschiedenis van of op dit moment aangetoonde
aandoening, behandeling, afwijkende laboratoriumwaarde, of andere
omstandigheden, die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de
deelname gedurende de gehele onderzoeksduur voor de deelnemer zou kunnen
belemmeren, zodat deze naar het oordeel van de behandelend onderzoeker niet in
het beste belang van de deelnemer is.
20. Een bekende psychiatrische of aan middelenmisbruik gerelateerde aandoening
die het vermogen van de deelnemer om de onderzoeksvereisten na te leven, zou
kunnen belemmeren.
21. Zwanger of borstvoeding gevend, of verwacht een kind te krijgen of te
verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, beginnend met het
screeningsbezoek tot en met 180 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel.
22. Een allogene transplantatie van een weefsel/solide orgaan gekregen.