Een gerandominiseerde, dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde meervoudige doseringen studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van YTX-7739, een nieuwe orale remmer van Stearoyl-CoA-desaturases, in gezonde proefpersonen en Parkinson patiënten te onderzoeken.

Er zijn momenteel geen ziektemodificerende geneesmiddelen voor
neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Parkinson (PD). Het gebrek aan
therapieën is het gevolg van een slecht begrip van de ziekte, diermodellen,
uitdagingen bij het vertalen van farmacologie van dier naar mens en
moeilijkheden bij de patiëntstratificatie en beoordeling van klinische respons.
Deze uitdagingen worden verergerd door een gebrek aan nieuwe targets en
moleculen. Yumanity Therapeutics maakt gebruik van een eigen platform dat
nieuwe targets en moleculen probeert te identificeren die cellen beschermen
tegen toxiciteit dat veroorzaakt wordt door de opeenhoping van verkeerd
gevouwen eiwitten. Met behulp van dit platform heeft het Yumanity-team
vastgesteld dat verhoogde cellulaire niveaus van enkelvoudig onverzadigde
vetzuren de toxiciteit reguleert die wordt veroorzaakt door alpha-synuclein, de
belangrijkste eiwitcomponent van Lewy-lichaamspathologie en een belangrijke
genetische risicofactor voor de ziekte van Parkinson. In verschillende
cellulaire assaysystemen verlagen remmers van het enzym stearoyl-CoA-desaturase
(SCD) de niveaus van enkelvoudig onverzadigde vetzuren en verminderen ze ook de
alpha-synucleïne-toxiciteit. YTX-7739 is een nieuwe, oraal actieve remmer van
enzymatische SCD-activiteit, die preferentiële remming van het SCD5-iso-enzym
(IC50 ~ 10 nM) en een lagere affiniteit voor SCD1-isozym (IC50 ~ 600nM)
vertoont. Remming van SCD5 en SCD1 verlaagt de niveaus van enkelvoudig
onverzadigde 16-koolstof en 18-koolstof vetzuren en vermindert alpha-synucleïne
toxiciteit. In dit onderzoek willen we de veiligheid, verdraagbaarheid en
farmacokinetische eigenschappen van YTX-7739 onderzoeken, evenals de
farmacodynamische respons op YTX-7739, na 14-28 dagelijkse doseringen in
gezonde vrijwilligers en Parkinson patiënten.

Onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van
meervoudige doseringen van YTX-7739 in gezonde vrijwilligers en Parkinson
patiënten.

Dit is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo gecontroleerd studie met
meervoudige doseringen in gezonde vrijwilligers (deel A) en Parkinson patiënten
(deel B).

Deel A cohort 1 zal starten met een dagelijkse dosering van 25 mg YTX-7739 of placebo voor 14 dagen. De dosering voor cohort 2 van deel A en van deel B zijn afhankelijk van cohort A1, beide cohorten zullen een dagelijkse dosering voor 28 achtereenvolgende dagen ontvangen. De maximale dosering zal niet meer dan 400mg zijn.

De veiligheid, verdraagbaarheid, farmacologie en voedseleffect van enkelvoudige
doses tot 400 mg YTX-7739 is bij mensen onderzocht in het SAD-onderzoek.
YTX-7739 was veilig en werd goed verdragen met weinig bijwerkingen. Alle
bijwerkingen waren licht of matig, van korte duur en zelflimiterend. Er waren
geen ernstige of onverwachte bijwerkingen. In deze context wordt het risico dat
gepaard gaat met blootstelling na een enkele dosis (rekening houdend met de
halfwaardetijd van 30-91 uur in gevoede toestand) aan YTX-7739 aanvaardbaar
geacht. Het veiligheidsprofiel dat wordt waargenomen na enkelvoudige doses,
geeft geen reden tot bezorgdheid voor het onderzoek met meerdere doses. De
beoogde blootstellingen voor het onderzoek met meervoudige doses liggen ver
onder de hoogste blootstellingen die in het SAD-onderzoek zijn bereikt, alleen
de mate van blootstelling zal langer zijn.

Een mogelijk risico is dat de frequentie en ernst van bijwerkingen na herhaalde
toediening kunnen toenemen in vergelijking met een enkele dosis. Er is rekening
gehouden met de belangrijkste farmacokinetische bevindingen uit de SAD-studie
bij het opzetten van de huidige MAD-studie om dit risico te beperken.
De bijwerkingen die naar verwachting zullen optreden, zijn onder meer droge /
geïrriteerde ogen, droge huid en haarverlies, die allemaal goed in de kliniek
kunnen worden gecontroleerd. Zoals besproken in de Investigator's Brochure,
waren de bijwerkingen in de preklinische onderzoeken mild en reversibel bij de
blootstellingsniveaus die in dit onderzoek met meerdere doses zijn beoogd.

Een punt van zorg voorafgaand aan de SAD-studie was een milde, voorbijgaande
verlenging (maximale toename tot 27 msec.) In QTc waargenomen bij beaglehonden,
die niet geassocieerd was met aritmie. Dit is onderzocht in de SAD door de
Holter ECG-monitoring en concentratie-QTcF-modellering, waaruit bleek dat de
bovengrens van het confidence-interval van voorspellen van effecten op de QTcF
de drempel van 10 ms bereikt werd bij een concentratie van 2160 ng / ml. In het
onderzoek met meervoudige doses wordt gestreefd naar concentraties van ongeveer
800 ng / ml, wat ruim onder deze drempel ligt.

Proefpersonen zullen tijdens het onderzoek regelmatig bloedafnames,
meibum-expressies en verschillende lumbaal puncties ondergaan. De proefpersoon
zal gedurende de doseringsperiode dagelijks een vetrijke maaltijd eten in deel
A, in deel B wordt dit vervangen door een standaard ontbijt. Ingrediënten voor
het ontbijt worden door CHDR ter beschikking gesteld aan de proefpersonen.
Variaties op de vetrijke maaltijdsamenstelling zullen beschikbaar zijn.

Er wordt geen voordeel verwacht voor deelnemers.