Het effect van benralizumab op kleine luchtweg obstructie bij patiënten met ernstig astma, gemeten met functionele respiratoire beeldvorming.

Wereldwijd hebben meer dan 300 miljoen mensen last van astma. Het is een
chronische luchtwegaandoening die wordt gekenmerkt door luchtwegontsteking,
variabele luchtwegobstructie en bronchiale overgevoeligheid. Ernstig astma
wordt gedefinieerd als astma dat behandeling vereist met hoog gedoseerde
inhalatiecorticosteroïden plus een tweede controleur en / of systemische
corticosteroïden om te voorkomen dat het "ongecontroleerd" wordt of dat ondanks
deze therapie "ongecontroleerd" blijft [1]. De prevalentie van ernstige astma
is ongeveer 3% tot 13% van alle astmapatiënten. Het is een heterogene
aandoening die bestaat uit fenotypes zoals eosinofiel astma.

De behandeling van ernstig eosinofiel astma is aanzienlijk verbeterd door het
gebruik van biologicals. Biologicals blijken de symptomen van ernstige astma te
verminderen, de longfunctie te verbeteren, het gebruik van orale
corticosteroïden te verminderen en de kwaliteit van leven van patiënten te
verbeteren. De biomarkers voor het voorspellen van de werkzaamheid van
biologische geneesmiddelen zijn nog niet duidelijk. Bovendien is het een dure
behandeling en is er momenteel geen consensus over de duur van de behandeling
met biologische geneesmiddelen.

Een van de biologicals is benraluzimab, dit is een anti-eosinofiel,
gehumaniseerd, afucosyleerd, monoklonaal antilichaam (IgG1, kappa). Het bindt
met hoge affiniteit en specificiteit aan de alfa-subeenheid van de menselijke
interleukine-5-receptor (IL-5Rα). De IL-5-receptor komt specifiek tot expressie
op het oppervlak van eosinofielen en basofielen. Dit leidt tot apoptose van
eosinofielen en basofielen door verbeterde antilichaamafhankelijke
celgemedieerde cytotoxiciteit, die eosinofiele ontsteking vermindert.
Behandeling met benralizumab resulteert in een bijna volledige depletie van
eosinofielen in het bloed binnen 24 uur na de eerste dosis, die gedurende de
behandelingsperiode aanhoudt [2].

In twee grote onderzoeken [3, 4] verminderde behandeling met benralizumab de
astma-exacerbaties significant, verbeterde de longfunctie en verbeterde
astmasymptomen bij patiënten met ernstige, ongecontroleerde astma en baseline
bloed-eosinofielenaantallen van >= 300 cellen / µl. Ook met benralizumab
behandelde patiënten met ernstige, voorheen ongecontroleerde eosinofiele astma
(gedefinieerd door een baseline bloed-eosinofielenaantallen >=150 cellen / µl)
ondervonden een afname van 75% ten opzichte van de uitgangswaarde van de
mediane dosering van orale corticosteroïden (OCS) versus 25% met placebo. Deze
patiënten ervoeren ook een vermindering van 70% in het gemiddelde jaarlijkse
aantal exacerbaties vergeleken met placebo (p <0,001) [5].
Benralizumab is goedgekeurd voor gebruik in Canada, Europa, Japan en de
Verenigde Staten. In Europa is het geïndiceerd voor de aanvullende
onderhoudsbehandeling van patiënten met ernstig astma van 12 jaar en ouder met
een eosinofiel fenotype.
Benraluzimab maakt dan nu ook deel uit van de standaard zorg bij patiënten met
ernstig eosinofiel astma. We weten echter helaas nog te weinig over de
locoregionale effecten gedurende de behandeling en niet alle patiënten zijn
responders op dit kostbare behandeling.

De klassieke longfunctietesten, vooral FEV1, zijn verre van gevoelig om meer
inzicht te krijgen in de pathofysiologische veranderingen tijdens behandeling
met benralizumab. Functional Respiratory Imaging (FRI) geeft veel informatie
over de locoregionale veranderingen in de luchtwegen. Het biedt de mogelijkheid
tot verbeterde visualisatie van anatomische structuren zoals; luchtwegen,
lobvolumes en bloedvaten. Computergebaseerde stromingssimulaties met een
driedimensionaal element functionaliteit toevoegen aan de CT-beelden.

Er zijn verschillende klinische onderzoeken uitgevoerd waarbij deze
FRI-technologie is gebruikt en deze hebben belangrijke nieuwe informatie
opgeleverd. FRI maakt het mogelijk om zieke luchtwegen en longstructuren zeer
vroeg in hun ontwikkeling op te sporen en de verhouding tussen zieke en gezonde
longen te beschrijven. Bij luchtwegaandoeningen, zoals astma en COPD, heeft de
studie van de veranderingen in luchtweggeometrieën [6-9] (inclusief distale
luchtwegen) met gerelateerde regionale weerstandspatronen en stroomverdeling
nieuwe inzichten opgeleverd in de progressie van de ziekte en de impact van
geïnhaleerde en systemische behandeling van de structuur en functie van de
luchtwegen. De klassieke longfunctietesten [10], vooral FEV1, zijn verre van
gevoelig om meer inzicht te krijgen in de pathofysiologische veranderingen
tijdens de behandeling. Vooral de distale luchtwegweerstand is significant
verhoogd bij patiënten met astma, wat niet meetbaar is met spirometrie.

Een studie bij 24 stabiele astmapatiënten zoals gedefinieerd door de
GINA-richtlijnen (Globale strategie voor astma management en preventie) met
extrafijn beclomethason / formoterol [11] toonde aan dat FRI-veranderingen
significant correleerden met klinisch relevante verbeteringen. FRI werd
gebruikt om inzicht te krijgen in het werkingsmechanisme van
inhalatiemedicatie. Na 6 maanden vertoonde de gehele populatie verbetering in
de beeldvormingsparameters vóór bronchodilatatie, inclusief weerstand tegen
kleine luchtwegvolumes en astma-controlescore. Veranderingen in het kleine
luchtwegvolume waren gecorreleerd met veranderingen in de astmacontrole score
(p = 0,004). Geforceerd expiratoir volume in 1 s (p = 0,044) en uitgeademd
stikstofmonoxide (p = 0,040) verbeterden ook. Functionele beeldvorming gaf meer
details en klinische relevantie in vergelijking met longfunctietests, vooral in
de goed gecontroleerde groep waar alleen functionele beeldvormingsparameters
een significante verbetering lieten zien, terwijl de correlatie met de
astmacontrole-score bleef. Dit geeft aan dat functionele beeldvorming een
nuttig hulpmiddel is voor gevoelige beoordeling van veranderingen in het
ademhalingssysteem na astmabehandeling. De locoregionale inzichten met behulp
van FRI kunnen worden gebruikt om de therapie te personaliseren voor patiënten
met ernstig eosinofiel astma.

Het doel van deze studie is om Functional Respiratory Imaging (FRI) te
gebruiken als biomarker om een **dieper inzicht te krijgen in regionale
veranderingen in de distale bronchiale en centrale bronchiale luchtwegen van
astmatische patiënten die worden behandeld met benralizumab. Dit is de eerste
studie waarbij FRI wordt gebruikt bij patiënten met ernstig astma die worden
behandeld met een biologische kijk op de structuur en functie van de luchtwegen.
Dit inzicht geeft ons relevante informatie over de effectiviteit van de
behandeling bij astmapatiënten.

Bij eosinofiel astma worden de symptomen geassocieerd met het hebben van te
veel van een type witte bloedcellen, eosinofielen genaamd, in het bloed en
slijm in de longen. De werkzame stof in Fasenra, benralizumab, is een
monoklonaal antilichaam (een soort eiwit) dat is ontworpen om te hechten aan
receptoren (doelwitten) die interleukine-5-receptoren worden genoemd op het
oppervlak van eosinofielen. Door zich te hechten aan interleukine-5-receptoren,
activeert Fasenra het immuunsysteem (de natuurlijke afweer van het lichaam) om
de eosinofielen in het bloed en de longen te doden. Dit helpt ontstekingen te
verminderen, wat resulteert in een vermindering van astma-aanvallen en
verbetering van de symptomen.

Het doel van deze studie is om Functional Respiratory Imaging (FRI) als
biomarker te gebruiken om een **dieper inzicht te krijgen in regionale
veranderingen in de distale bronchiale en centrale bronchiale luchtwegen van
patiënten met ernstig astma die worden behandeld met benralizumab. Met FRI is
het mogelijk om naar de luchtwegstructuur en functie te kijken. Vooral de
distale luchtwegweerstand is significant verhoogd bij patiënten met ernstig
astma. Deze waarden kunnen we niet meten met een spirometrie, maar wel met FRI.
Dit inzicht zal ons relevante informatie opleveren over de lokale werkzaamheid
van de behandeling bij astmapatiënten.
.

Dit is een single-center observationele, longitudinale studie waarbij 20
patiënten met ernstig eosinofiel astma worden geïncludeerd. Elke patiënt zal
worden behandeld met benralizumab 30 mg eenmaal per 4 weken subcutaan
geïnjecteerd (in totaal 3 injecties per patiënt). Deze behandeling wordt
verleend volgens de reguliere zorg. Tijdens deze periode zullen we klinische
parameters, spirometrische parameters, eosinofielenaantallen en
HRCT-veranderingen observeren.

De belasting bestaat uit: extra bezoek aan het ziekenhuis (5 of 6 keer,
afhankelijk van of screening en bezoek 1 gecombineerd plaats kan vinden, in
plaats van 4 keer bij gebruikelijke zorg. Dit vindt plaats gedurende 12 weken,
waar van het eerste bezoek in de 30 dagen hieraan voorafgaand kan vallen.
Lichamelijk onderzoek, longfunctie blaas testen, bloedafname en vragenlijst
(ACQ en SGRQ) invullen vinden bij gebruikelijke zorg 3 keer plaats om de
behandeling te indiceren en monitoren, nu 4 of 5 keer, afhankelijk of screening
en visite 1 gecombineerd kunnen worden. De longfunctietesten zijn wat
uitgebreider dan standaard (1 uur durend in plaats van een half uur per
onderzoek). Longfunctieonderzoek is non invasief en niet belastend. De SGRQ
vragenlijst bestaat uit 76 items (10 minuten). Een bloedafname is in enige mate
belastend, maar 1 of 2 extra, met tenminste 1 of meerdere weken ertussen, is
niet in hoge mate extra belastend bovenop de belasting die er al is. Een 6
minuten wandeltest is voor deze categorie patiënten niet belastend. Al met al
zal de deelnemer aan het onderzoek een tijdsinvestering doen door deel te nemen.
Er is een klein, maar niet afwezig risico waar de proefpersonen aan
blootgesteld worden in de vorm van ioniserende straling (totaal 9 mSv). Dit
wordt uitgelegd in de patiënten informatie folder. Er is geen andere manier om
de onderzoeksvraag te beantwoorden. Er is het maximale gedaan om de belasting
voor de proefpersonen zo laag mogelijk te houden.