BCG-vaccinatie om de impact van COVID-19 op zorgpersoneel te verminderen (BRACE)

Sinds de opkomst van coronavirusziekte 19 (COVID-19) in China in december 2019,
zijn er wereldwijd meer dan 3.000.000 gevallen van ziekte en meer dan 200.000
sterfgevallen veroorzaakt door de ziekte. De veroorzaker van COVID-19, een
nieuw coronavirus, ernstig acuut respiratoir syndroom-coronavirus 2
(SARS-CoV-2), is al verspreid naar 108 landen (waaronder meer dan 200 gevallen
in Australië) en er wordt voorspeld dat tot 60% van de de wereldbevolking kan
besmet raken. Na SARS in 2002 en het ademhalingssyndroom in het Midden-Oosten
(MERS) in 2012, is SARS-CoV-2 het derde coronavirus dat de sprong van dieren
naar mensen maakt en in minder dan 20 jaar een ernstige menselijke
ziekteverwekker wordt. In ongeveer 80% van de gevallen resulteert COVID-19 in
milde tot matige ziekte met symptomen die lijken op veel voorkomende
aandoeningen van de luchtwegen zoals griepachtige klachten, met koorts in de
meeste gevallen (87,9%) van de gevallen, gevolgd door droge hoest (67,7%),
vermoeidheid (38,1%), sputumproductie (33,4%). In 14% van de gevallen
veroorzaakt SARS-CoV-2 een ernstige ziekte die zuurstoftoevoer en / of
mechanische ventilatie vereist, en nog eens 6% zijn kritieke gevallen met
ademhalingsfalen, septische shock en / of orgaanfalen.Er worden wereldwijd
inspanningen geleverd om de piek van SARS-CoV-2-infectie te verminderen, om
over voldoende ziekenhuismiddelen te beschikken. Omdat er echter geen vaccins
of preventieve interventies beschikbaar zijn om te beschermen tegen
COVID-19-ziekten, vertrouwen de huidige strategieën op conventionele
controlemaatregelen, waaronder reisbeperkingen, quarantaines en verhoogde
hygiënepraktijken. De overlapping van COVID-19-symptomen met veel voorkomende
aandoeningen van de luchtwegen maakt screening op SARS-CoV-2-infectie moeilijk
met diagnose op basis van microbiologische bevestiging van SARS-CoV-2-infectie.
Bovendien wordt gezondheidswerkers met deze veel voorkomende
ademhalingssymptomen geadviseerd om te worden getest op SARS-CoV-2-infectie
voordat ze weer aan het werk gaan. Het verlies van deze gezondheidswerkers met
niet-COVID-19-luchtweginfecties als gevolg van quarantainevereisten zet in deze
kritieke tijd verdere druk op het gezondheidszorgsysteem.
BCG, een vaccin dat jaarlijks aan meer dan 120 miljoen zuigelingen wordt
gegeven ter bescherming tegen tuberculose, vormt een mogelijke profylactische
interventie voor de preventie van COVID-19-ziekte. Naast bescherming tegen
tuberculose heeft BCG gunstige off-target (ook wel *heterologe* of *niet-
specifieke*) effecten genoemd die beschermen tegen niet-gerelateerde infecties
bij kinderen en volwassenen. De gunstige off-target effecten van BCG-vaccinatie
zijn het meest uitgebreid bestudeerd bij kinderen. Een door de
Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) uitgevoerde meta-analyse van 12 onderzoeken
met een hoge mortaliteit concludeerde dat BCG-vaccinatie de mortaliteit door
alle oorzaken bij kinderen onder de 5 jaar met 30-53% vermindert. Deze
bescherming is duidelijk binnen enkele dagen nadat vaccinatie wordt
toegeschreven aan verminderde sterfte door andere infecties dan tuberculose,
met name luchtweginfecties en sepsis. Twee grote cohortstudies bij kinderen
vonden op vergelijkbare wijze dat BCG niet-tbc-infecties vermindert. De eerste,
een 25 jaar durende retrospectieve studie met meer dan 150.000 kinderen uit 33
landen, meldde dat met BCG gevaccineerde kinderen een tot 37% lager risico
hadden op acute infecties van de lagere luchtwegen. De tweede, een onderzoek
naar ziekenhuisopnames bij kinderen in Spanje, toonde aan dat BCG-gevaccineerde
kinderen een 41% lager risico hadden op ernstige luchtweginfecties en 53% lager
risico op sepsis die niet gerelateerd waren aan tuberculose. Bij volwassenen
verminderde de BCG-vaccinatie, in een model voor menselijke uitdaging, de
viremie met meer dan 70% en verbeterde het de antivirale immuunrespons op het
vaccin tegen gele koorts. Het gele koortsvirus is met name een enkelstrengs,
positief-sense RNA-virus zoals SARS-CoV-2. In overeenstemming met
BCG-gemedieerde bescherming tegen infecties verminderde BCG-vaccinatie in twee
gerandomiseerde controleproeven bij volwassenen de incidentie van acute
infecties van de bovenste luchtwegen met 70-80%.
Verschillende onderzoeken hebben ook aangetoond dat BCG de symptomen bij
infectie met het humaan papillomavirus en volwassenen met het herpes
simplex-virus kan verminderen. Een overvloed aan studies in diermodellen heeft
ook aangetoond dat BCG beschermt tegen ziekte en sterfte veroorzaakt door een
breed scala aan bacteriële, schimmel-, protozoaire en virale infecties,
waaronder infecties met enkelstrengs, positief-gevoelige RNA-virussen.
Voorgesteld wordt dat de gunstige off-target effecten van BCG het gevolg zijn
van door BCG geïnduceerde veranderingen in immuunreacties. Bij volwassenen
verhoogt BCG-vaccinatie de immuunrespons op niet-verwante pathogenen, een
effect dat minstens een jaar na vaccinatie aanhoudt. BCG-vaccinatie verhoogt
ook de antilichaamreacties op verschillende vaccins, waaronder het griepvaccin.
Naast bescherming tegen virale infecties biedt BCG dus verdere bescherming door
de werkzaamheid van andere vaccinaties te vergroten.
Door het immuunsysteem te stimuleren, kan BCG-vaccinatie daarom vroegtijdige
bescherming bieden tegen nieuwe menselijke ziekteverwekkers, waardoor de
verspreiding en ernst ervan worden verminderd. Dit zal met name gunstig zijn
voor gezondheidswerkers en risicogroepen voor wie samentrekking van de ziekte
de grootste impact zou hebben. Deze proef zal bepalen of BCG-vaccinatie de
incidentie en ernst van COVID-19 vermindert, maar ook of BCG-vaccinatie andere
aandoeningen van de luchtwegen bij gezondheidswerkers vermindert. In dit geval
van COVID-19, waarbij de symptomen overlappen met veel voorkomende aandoeningen
van de luchtwegen en de diagnostische tests momenteel meerdere dagen in beslag
nemen, zal de preventie van niet-CODVID-19-aandoeningen van de luchtwegen ook
de door de uitbraak veroorzaakte belasting van de gezondheidszorg verminderen
.De resultaten van deze trial zullen uitwijzen of BCG-vaccinatie bij
toekomstige uitbraken van nieuwe ziekten kan worden geïmplementeerd als een
vroege interventie om gezondheidswerkers en risicogroepen te beschermen.

Primaire doelen
1. Om te bepalen of BCG-vaccinatie (interventie) vergeleken met placebo
(vergelijker) de incidentie van COVID-19-ziekte (uitkomst) gemeten gedurende 6
maanden na randomisatie (tijd) vermindert bij gezondheidswerkers die zijn
blootgesteld aan SARS-CoV-2 (deelnemers) .
2. Om te bepalen of BCG-vaccinatie (interventie) vergeleken met placebo
(vergelijker) de incidentie van ernstige ziekte van COVID-19 (met COVID 19
gerelateerde niet-gehospitaliseerde ernstige ziekte, ziekenhuisopname of
overlijden) (uitkomst) gemeten gedurende 6 maanden na randomisatie (tijd
vermindert) ) bij gezondheidswerkers blootgesteld aan SARS-CoV-2 (deelnemers).

Secundaire doelstellingen
3. Om te bepalen of BCG-vaccinatie (interventie) in vergelijking met placebo
(vergelijker) de incidentie van COVID-19-ziekte (resultaat) vermindert, gemeten
gedurende 12 maanden na randomisatie (tijd) bij gezondheidswerkers die zijn
blootgesteld aan SARS-CoV-2 (deelnemers).
4. Om te bepalen of BCG-vaccinatie (interventie) in vergelijking met placebo
(vergelijker) de incidentie van ernstige COVID-19-ziekte
(niet-gehospitaliseerde ernstige ziekte, ziekenhuisopname of overlijden)
(uitkomst) gemeten gedurende 12 maanden na randomisatie (tijd) vermindert bij
gezondheidswerkers blootgesteld aan SARS-CoV-2 (deelnemers).
5. Om te bepalen of BCG-vaccinatie (interventie) vergeleken met placebo
(vergelijker) de tijd verlengt tot de eerste SARS-CoV-2-bewezen
luchtwegaandoening (uitkomst) gemeten over 6 en 12 maanden na randomisatie
(tijd) bij gezondheidswerkers blootgesteld aan SARS- CoV-2 (deelnemers).
6. Om te bepalen of BCG-vaccinatie (interventie) in vergelijking met placebo
(vergelijker) de ernst van COVID-19 (resultaat) vermindert, gemeten gedurende 6
en 12 maanden na randomisatie (tijd) bij gezondheidswerkers die zijn
blootgesteld aan SARS-CoV-2 (deelnemers) .
7. Om te bepalen of BCG-vaccinatie (interventie) vergeleken met placebo
(vergelijker) de frequentie en ernst van ziekte (koorts of ten minste één teken
of symptoom van luchtwegaandoeningen) vermindert gedurende 6 en 12 maanden na
randomisatie (tijd) bij gezondheidswerkers ( Deelnemers).
8. Om te bepalen of BCG-vaccinatie (interventie) in vergelijking met placebo
(vergelijker) het ziekteverzuim (vrije dagen) bij gezondheidswerkers
(deelnemers) vermindert.
9. De veiligheid van BCG-vaccinatie bij volwassen gezondheidswerkers evalueren.

Dit is een fase III, twee groepen, multicenter, placebo-gerandomiseerd
gecontroleerd onderzoek (RCT) bij maximaal 7244 eerstelijnsgezondheidswerkers
om te bepalen of het BCG-vaccin de prevalentie en de ernst van de ziekte van
COVID-19 tijdens de SARS-CoV-2-pandemie van 2020 vermindert.

Deelnemers worden gerandomiseerd om BCG of placebo te ontvangen.

De controlegroep krijgt een placebo van 0,9% NaCl. De meeste mensen die met het
BCG-vaccin zijn gevaccineerd, ontwikkelen ongeveer twee weken na vaccinatie een
papule / blister op de injectieplaats. Hierdoor is het, zelfs bij gebruik van
een placebo, niet mogelijk om de deelnemers volledig blind te maken voor de
toewijzing van hun behandelgroep. De uitkomsten (incidentie van COVID-19-ziekte
of opname in het ziekenhuis voor COVID-19-ziekte) zijn objectieve maatstaven,
het is echter nog steeds aannemelijk dat het vermoeden van een deelnemer over
hun groepstoewijzing de onderzoeksresultaten zou kunnen vertekenen. Dit risico
wordt verkleind door het gebruik van een placebo, waarbij zelfs bij afwezigheid
van littekenvorming enige twijfel over de toewijzing van de behandeling kan
blijven bestaan. Leden van het onderzoeksteam dat de analyse uitvoert, zijn
geblindeerd voor de groepstoewijzing (door het verwijderen van deze variabele
en alle andere variabelen die verband houden met BCG uit de dataset) totdat het
formele gedetailleerde statistische analyseplan is bevestigd en ondertekend
door alle onderzoekers en alle gegevens schoonmaken / voorbereiding is voltooid.

Randomisatie wordt gestratificeerd naar alle factoren die de effectiviteit van
de interventie kunnen beïnvloeden.

De follow-up voor alle deelnemers duurt 1 jaar. Voor elke episode van koorts
met een ademhalingssymptoom tijdens de follow-up periode, vullen alle
deelnemers een enquête in een smartphone-app in en kunnen ze indien nodig een
huisbezoek krijgen vanleden van het onderzoeksteam voor het verzamelen van een
monster (bijvoorbeeld als nationaal gestopt wordt met COVID- 19 testen; bij
voorkeur een respiratoir uitstrijkje, maar er kan bloed worden afgenomen als er
geen teststaafjes beschikbaar zijn). Indien nodig (bijv. onvoldoende
testcapaciteit of persoonlijke beschermingsmiddelen) kan de deelnemers worden
gevraagd om zelf keel- / neusuitstrijkjes te verzamelen voor latere collecte
door het onderzoeksteam, of om zelf een vingerprikbloedmonster te testen en een
foto van de resultaten naar de studieteam.

Behandelarmen: Interventiegroep: BCG-vaccin Vergelijkingsgroep: 0,9% zoutoplossing

BCG-vaccinatie heeft een goed bekend veiligheidsprofiel bij gezonde personen.
Hoewel er bekende bijwerkingen van BCG zijn, zijn ernstige bijwerkingen
zeldzaam. BCG-vaccinatie veroorzaakt ook een litteken bij meer dan 80% van de
deelnemers. Deelnemers worden voorafgaand aan BCG-vaccinatie gescreend om er
zeker van te zijn dat ze geen bekende contra-indicaties hebben voor
BCG-vaccinatie. Vaccinatie zal worden gedaan door personeel dat is opgeleid in
intradermale injectie om de potentiële subcutane injectie te verminderen die
littekens kan doen toenemen. Bloedonderzoek en respiratoire uitstrijkjes worden
uitgevoerd door getraind personeel.

Gezien de kleine risico's van BCG-vaccinatie, wegen de potentiële voordelen van
BCG-vaccinatie voor de deelnemers (door het verminderen van COVID en andere
luchtweginfecties), en de gezondheidszorg (door het ziekteverzuim te
verminderen) tijdens deze huidige COVID-19-uitbraak veel zwaarder dan de
risico's. Naast deze huidige uitbraak hebben de bevindingen van deze studie
grote implicaties voor toekomstige wereldwijde uitbraken. Als BCG-vaccinatie
effectief blijkt te zijn om COVID-19 te verminderen, kan BCG-vaccinatie worden
geïmplementeerd als een vroege preventieve interventie bij toekomstige
uitbraken om zorgpersoneel wereldwijd te beschermen. Het BCG-vaccin is goedkoop
en wordt al aan zuigelingen in meer dan 80% van de landen over de hele wereld
toegediend, daarom is de uitvoering van BCG-vaccinatiecampagnes tijdens
uitbraken een haalbare interventie als aanvulling op andere preventieve
strategieën.