Werkstroom optimalisatie om tijd tot endovasculaire reperfusie te reduceren voor ultrasnelle behandeling van beroerten

De veiligheid en werkzaamheid van endovasculaire behandeling (*endovascular
treatment (EVT)* in het Engels) bij acute ischemische beroerte (*acute ischemic
stroke (AIS)* in het Engels) zijn aangetoond in verschillende onderzoeken
[1-6]. In deze onderzoeken werd de relevantie van snelle reperfusie bevestigd:
voor elke 9 minuten vertraging in het bereiken van reperfusie, zal één op de
honderd patiënten die EVT ondergaan een slechtere uitkomst laten zien, gemeten
met behulp van de gemodificeerde Rankin-schaal (mRS) [7]. Andere studies
stelden vast dat voor elke vertraging van 30 minuten de kans op een gunstige
uitkomst na 90 dagen met 10 tot 15% afneemt [8]. Om deze reden worden er
strategieën ontwikkeld die gericht zijn op het verbeteren van de workflow.

De belangrijkste hypothese van onze studie is dat bij patiënten met verdenking
op een occlusie van de grote bloedvaten (NIHSS >= 10) binnen 6 uur na het begin
van de symptomen, een ultrasnelle triage in de angiokamer met Cone-Beam CT
(CBCT) resulteert in betere resultaten op lange termijn door de workflow tijden
te verkorten en overselectie te vermijden (d.w.z. ongepaste uitsluiting van
patiënten die baat zouden kunnen hebben bij behandeling) in vergelijking met de
traditionele CT- of MRI-triage workflow.

Referenties:
1. Berkhemer, O.A., et al., A Randomized Trial of Intraarterial Treatment for
Acute Ischemic Stroke. New England Journal of Medicine, 2014. 372(1): p. 11-20.
2. Goyal, M., et al., Randomized Assessment of Rapid Endovascular Treatment of
Ischemic Stroke. New England Journal of Medicine, 2015. 372(11): p. 1019-1030.
3. Saver, J.L., et al., Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs.
t-PA alone in stroke. N Engl J Med, 2015. 372(24): p. 2285-95.
4. Campbell, B.C.V., et al., Endovascular Therapy for Ischemic Stroke with
Perfusion-Imaging Selection. New England Journal of Medicine, 2015. 372(11): p.
1009-1018.
5. Jovin, T.G., et al., Thrombectomy within 8 Hours after Symptom Onset in
Ischemic Stroke. New England Journal of Medicine, 2015. 372(24): p. 2296-2306.
6. Goyal, M., et al., Endovascular thrombectomy after large-vessel ischaemic
stroke: a meta-analysis of individual patient data from five randomised trials.
Lancet, 2016. 387(10029): p. 1723-31.
7. Saver, J.L., et al., Time to Treatment With Endovascular Thrombectomy and
Outcomes From Ischemic Stroke: A Meta-analysis. Jama, 2016. 316(12): p. 1279-88.
8. Mazighi, M. et al. Impact of Onset-to-Reperfusion Time on Stroke Mortality.
Circulation 127, 1980-1985, doi:10.1161/circulationaha.112.000311 (2013).

Primaire doelstelling:
• Aantonen dat de DTAS-triage-workflow met CBCT-resultaten leidt tot betere
patiëntresultaten bij patiënten met een ischemische beroerte en bevestigde
occlusie van de grote bloedvaten (Large Vessel Occlusion, LVO) dan de
conventionele CT-/MRI-triage-workflow.

Secundaire doelstellingen:
• Aantonen dat de DTAS-triage-workflow met CBCT-resultaten leidt tot een
snellere deur-tot-arteriële-punctie-tijd bij patiënten met een ischemische
beroerte en bevestigde LVO dan de conventionele CT-/MRI-triage-workflow.
• Aantonen dat de DTAS-triage-workflow met CBCT-resultaten leidt tot een
snellere deur-tot-reperfusie-tijd (eTICI >= 2b) bij patiënten met een
ischemische beroerte en bevestigde LVO dan de conventionele
CT-/MRI-triage-workflow.
• Om het verschil in patiëntresultaten te beoordelen tussen de
DTAS-triage-workflow met CBCT en de conventionele CT-/MR-triage-workflow bij
alle patiënten met vermoeden van een beroerte.

Veiligheidsdoelstellingen:
• Melding van alle bijwerkingen, waaronder:
o Mortaliteit en beroertegerelateerde mortaliteit na 90 ± 14 dagen
o Symptomatische intracerebrale bloeding (ICB)-percentages na 24 (-12/+24) uur
o Asymptomatische bloeding-percentages na 24 (-12/+24) uur.
o Embolieën in niet betrokken gebied
o Perforatie bloedvat
o Dissectie bloedvat
• Melding van alle bijwerkingen van het hulpmiddel
• Melding van alle defecten van het hulpmiddel die zouden kunnen hebben geleid
tot een ernstige bijwerking

Veiligheidsdoelstellingen voor patiënten die geen onderdeel zijn van de
Intention-To-Treat populatie:
• Analyse in de DTAS en controle onderzoeksgroep van:
o Time from Comprehensive Stroke Center (CSC) door to diagnosis (Deur
CSC-tot-diagnose-tijd)
o Finale diagnose van de patiënt (bijv. non-LVO beroerte, ICB, stroke mimics)
o Stralingsbelasting
o Voor patiënten met een occlusie die niet in aanmerking komen voor de ITT
populatie:
• Alle significante bijwerkingen gerelateerd aan intraveneuze
trombolyse en/of mechanische trombectomie

Verkennende doelstellingen:
• Beoordelen of de DTAS-triage-workflow met CBCT-resultaten leidt tot
verschillende tijden zoals hieronder genoemd bij patiënten met een ischemische
beroerte en bevestigde occlusie van de grote bloedvaten dan de conventionele
CT-/MRI-triage-workflow.

o Door-to-randomization time (Deur-tot-randomisatie-tijd)
o Door-to-imaging time (Deur-tot-beeldvorming-tijd)
o Randomization-to-imaging time (Randomisatie-tot-beeldvorming-tijd)
o Randomization-to-puncture time (Randomisatie-tot-punctie-tijd)
o Door-to-thrombolytics administration time (Deur-tot-toediening
trombolytica-tijd)
o Onset-to-door time (Begin-tot-deur-tijd)
o Onset-to-arterial puncture time (Begin-tot-arteriële-punctie-tijd)
o Onset-to-successful reperfusion time (Onset-tot-succesvolle-reperfusie-tijd)
(eTICI >= 2b)
o EMS call-to-door time (Ambulanceoproep-tot-deur-tijd)
o CSC notification call-to-door time (Bericht-aan-beroertecentrum-tot-deur-tijd)
o Imaging-to-thrombolytics administration time (Beeldvorming-tot- toediening
trombolytica-tijd)
o Imaging-to-arterial puncture time (Beeldvorming-tot-arteriële-punctie-tijd)
o Door-to-device deployment (first pass) time (Deur-tot-inzet hulpmiddel
(eerste passage)-tijd)
o Imaging-to-successful reperfusion time
(Beeldvorming-tot-succesvolle-reperfusie-tijd) (eTICI >= 2b)
o Arterial puncture-to-successful reperfusion time (Arteriële-
punctie-tot-succesvolle-reperfusie-tijd) (eTICI >= 2b)
o Arterial puncture-to-catheter out time (Arteriële-punctie-tot-katheter eruit
-tijd)

• Melding van andere aan de klinische resultaten gerelateerde resultaten in
elke onderzoeksgroep:
o Mate van invaliditeit gedefinieerd als verdelingsscore op de gemodificeerde
Rankin-schaal scores (0-6) bij ontslag of 5-7 dagen na de procedure, wat zich
het eerste voordoet, en na 90 ± 14 dagen
o NIHSS bij opname (baseline), na 24 uur, bij ontslag of 5-7 dagen na de
procedure, wat zich het eerste voordoet, en na 90 ± 14 dagen
o Functionele onafhankelijkheid gedefinieerd als mRS <= 2 op dag 90 ± 14 dagen
o Utility-Weighted gemodificeerde Rankin-schaal (UW-mRS) score op dag 90 ± 14
dagen
o Gedichotomiseerde mRS-score (0-2 versus 3-6) op dag 90 ± 14 dagen
o Infarctvolume geëvalueerd met CT of MRI zoals gemeten door het geblindeerde
Core Lab
24 uur (-12/+24 uur) na randomisatie
o Dramatische vroege gunstige respons gedefinieerd als een NIHSS-score van 0-2
of NIHSS-verbetering >= 8 punten na 24 uur (+/-12 uur)
o Vaatrekanalisatie gedefinieerd als expanded Thrombolysis in Cerebral
Infarction) (eTICI) graad 2b, 2c of 3 op het angiogram na de procedure
beoordeeld door het geblindeerde Core Lab. Succesvolle rekanalisatie is
gedefinieerd als eTICI graad 2b, 2c of 3.
o Stralingsbelasting röntgenstraling van triage beeldvorming (uitsluiten van
ICB en vaststellen van LVO) door middel van CBCT en overige beeldvorming
(DTAS-triage-workflow) en door middel van CT (conventionele triage-workflow)

Het onderzoek met de naam Workflow Optimization to REduce Time to Endovascular
Reperfusion for Ultra-fast Stroke Treatment, of WE-TRUST, is een prospectief,
in meerdere centra uitgevoerd, gerandomiseerd, gecontroleerd open-label
onderzoek met geblindeerde eindpunten en een adaptief ontwerp. De randomisatie
past een 1:1 verhouding toe op hetzij:
1) Direct To Angiography Suite (DTAS - direct naar de angiografieruimte
gestuurde) triage-workflow-groep met CBCT zonder contrast met gebruikmaking van
de Butterfly Reconstructor om intracerebrale bloeding uit te sluiten. Voor de
selectie van patiënten met een ischemische beroerte met een grote
vaatcirculatie (vanwege intracraniale ACI- en/of MCA-M1-occlusie met of zonder
cervicale ACI-betrokkenheid, exclusief MCA-M2 of meer distale occlusies) worden
ter beoordeling van de arts CBCT-A- en/of cerebrale arteriografie- en/of DSA-
en/of elke andere beeldvorming uitgevoerd binnen 6 uur nadat de patiënt voor
het laatst in goede toestand is gezien (time last seen well, TLSW). De
patiënten zijn mogelijke kandidaten voor mechanische trombectomie (MT) volgens
lokale protocollen en richtlijnen. Deze patiënten maken deel uit van de
Intention-To-Treat-populatie (ITT), bij wie mechanische trombectomie (MT) dan
direct in dezelfde angioruimte wordt uitgevoerd, gebruikmakend van een stent
retriever als dit overeenkomt met institutionele en regionale richtlijnen en
het oordeel van de arts. De toediening van trombolytica gebeurt volgens
institutionele en regionale richtlijnen.

hetzij:
2) Conventionele triage-workflow-groep (comparator) bij wie CT/MRI, CTA/MRA,
CT/MR perfusie wordt uitgevoerd, volgens lokale standaarden, d.w.z. de
controlegroep. Een CT-/MRI-beeldvorming zonder contrast wordt uitgevoerd om
intracerebrale bloeding uit te sluiten en bv. CTA/MRA wordt uitgevoerd voor de
selectie van patiënten met een ischemische beroerte met een grote
vaatcirculatie (vanwege intracraniale ACI- en/of MCA-M1-occlusie met of zonder
cervicale ACI-betrokkenheid, exclusief MCA-M2 of meer distale occlusies) binnen
6 uur nadat de patiënt voor het laatst in goede toestand is gezien (time last
seen well, TLSW). De patiënten zijn mogelijke kandidaten voor mechanische
trombectomie (MT) volgens lokale protocollen en richtlijnen. Deze patiënten
maken deel uit van de Intention-To-Treat-populatie (ITT) en worden direct naar
de angiografieruimte gestuurd voor mechanische trombectomie (MT), gebruikmakend
van een stent retriever als dit overeenkomt met institutionele en regionale
richtlijnen en het oordeel van de arts. De toediening van trombolytica gebeurt
volgens institutionele en regionale richtlijnen.

Het randomisatieproces zal worden uitgevoerd bij deur van de afdeling
Spoedeisende Hulp van het Comprehensive Stroke Center, vlak voordat de patiënt
naar de triage wordt gestuurd. Tijdens het randomisatieproces worden de
proefpersonen gestratificeerd volgens:
• leeftijd (< 70, >= 70)
• baseline-NIHSS ( <= 15 met een matige beroerte, >15 met een ernstige beroerte)
• TLSW (0-3 vs. 3-6 uur na het begin van de symptomen)
• Herkomst van de patiënt en toegediende trombolytica:
o Mothership-patiënten van het Comprehensive Stroke Center, geen trombolytica
toegediend
o Transfer-patiënten van een Primary Stroke Center, trombolytica toegediend in
het Primary Stroke Center
o Transfer-patiënten van een Primary Stroke Center, geen trombolytica
toegediend in het Primary Stroke Center

Mothership-patiënten van het Comprehensive Stroke Center zijn patiënten die
geen eerdere triage beeldvorming hebben ondergaan. Transfer patiënten zijn
patiënten die reeds triage beeldvorming hebben ondergaan.

Het klinisch onderzoek is voltooid wanneer het laatste vervolgbezoek na 90
dagen van de laatste proefpersoon heeft plaatsgevonden.

In dit onderzoek zal de Direct-To-Angio-Suite triage workflow worden bestudeerd in vergelijking met de huidige conventionele triage workflow met de CT/MR suite. De patiënten die (middel randomisatie) zijn toegewezen aan de DTAS-triage-arm zullen CBCT (en optionele CBCT-A) triage-beeldvorming ondergaan, wat afwijkt van de normale klinische praktijk (CT/MR-triage-workflow). Patiënten in de Intention-To-Treat (ITT)-populatie zullen na 24 (-12/+24) uur een CT- of MRI-scan ondergaan om het infarctvolume te evalueren. Bij ontslag of 5-7 dagen na de procedure en 90 ± 14 dagen na de procedure worden de eindpunten van de studier (mRS-score, NIHSS) geregistreerd. Patiënten die niet voldoen aan de criteria voor patiënten met een acute beroerte met bevestigde LVO (d.w.z. niet voldoen aan de criteria van de ITT-populatie) zullen een behandeling krijgen volgens de lokale klinische praktijk en zullen worden opgenomen in de veiligheidspopulatie, inclusief beoordelingen na 5-7 dagen na de procedure en 90 ± 14 dagen na de procedure om de mRS- en NIHSS-scores te verkrijgen.

De WE-TRUST-studie richt zich op snellere triage en snellere behandeling van
patiënten met een acute beroerte met een occlusie in een van de grote
bloedvaten (zogenaamde LVO) in de anterieure circulatie die in aanmerking komen
voor endovasculaire behandeling (EVT) met behulp van een Direct To Angio Suite
(DTAS) triage-workflow. Er zijn wetenschappelijke gronden om te verwachten dat
deelname aan het klinisch onderzoek een direct voordeel zal opleveren voor de
patiënten in de DTAS-triage arm. Hoewel het merendeel van de beschikbare
onderzoeken heeft aangetoond dat DTAS veilig en uitvoerbaar is en resulteert in
een significante verkorting van de behandeltijden en mogelijk verbeterde
langetermijnresultaten voor de patiënt, is er een klinische equipoise dat deze
multicenter Randomized Controlled Trial (RCT) rechtvaardigt. Patiënten die
deelnemen aan het onderzoek in de controlegroep (CT/MR-arm) zullen de standaard
workflow volgen en zullen daarom niet individueel profiteren van deelname. Voor
de patiënten in de controlegroep is het voordeel bijdragen aan een vooruitgang
in medische kennis. Het onderzoek is groepsgerelateerd en kan niet worden
uitgevoerd zonder proefpersonen uit de voorgestelde categorie.

Patiënten in de Intention-To-Treat (ITT)-populatie zullen na 24 (-12/+24) uur
een CT- of MRI-scan ondergaan om het infarctvolume te evalueren. Bij ontslag of
5-7 dagen na de procedure en 90 ± 14 dagen na de procedure worden de eindpunten
van de studie (mRS-score, NIHSS) geregistreerd. Patiënten die niet voldoen aan
de criteria voor acute stoke-patiënten meteen bevestigde LVO (d.w.z. niet
voldoen aan de criteria van de ITT-populatie) zullen een behandeling krijgen
volgens de lokale klinische praktijk en zullen worden opgenomen in de
veiligheidspopulatie, inclusief beoordelingen na 5-7 dagen na de procedure en
90 ± 14 dagen na de procedure om de mRS- en NIHSS-scores te verkrijgen.

Er zijn bepaalde risico's verbonden aan het gebruik van het hulpmiddel voor
onderzoek (Butterfly Reconstructor):

1) Vertraging in behandeling omdat er geen beelden konden worden gemaakt of
omdat de kwaliteit van de beelden niet voldoende was.
2) Blootstelling aan extra röntgendosis omdat een nieuwe scan nodig was.
Eventueel moest aanvullend contrastmiddel worden toegediend. Dit komt omdat de
beeldkwaliteit van de eerste scan niet bruikbaar was.
3) Verkeerde diagnose of meting die leidt tot een verkeerde behandeling of
vertraging in de behandeling.

Het algehele resterende veiligheidsrisico voor het hulpmiddel voor onderzoek
ten behoeve van het klinische onderzoek wordt als aanvaardbaar beoordeeld. Het
hulpmiddel voor onderzoek is veilig voor klinisch gebruik op basis van de
beoordeling van de individuele risicoprofielen, de algemene resterende risico's
en ondersteund door de eerder uitgevoerde klinische onderzoeken. Het resultaat
van het risicomanagement proces voor het hulpmiddel voor onderzoek is dat de
resterende risico's voor het hulpmiddel voor onderzoek niet opwegen tegen de
medische voordelen. In de patiënteninformatiebrief zijn de risico's opgenomen.