Behandeling van vaatstijfheid bij patienten met autosomaal dominante polycysteuze nierziekte

Autosomaal dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD) is de meest voorkomende
erfelijke nierziekte dat wordt gekarakteriseerd door multipele en groeiende
niercysten. Het wordt veroorzaakt door een defect in de polycystine genen.
ADPKD is geassocieerd met zout-gevoelige hypertensie, wat leidt tot de grootste
morbiditeit en mortaliteit. Ongeveer 70% van patiënten met ADPKD ontwikkelt
hypertensie nog voordat nierfunctie verval is opgetreden.

Vroege hypertensie, ondanks de huidige behandeling hiervan, is geassocieerd met
snelle nierfunctie achteruitgang. Het wordt daarom ook gebruikt als vroege
marker voor snelle nierfunctie achteruitgang. Kennis van de etiologie van
hypertensie is daarom van belang om deze (gerichter) te kunnen behandelen.

Hoewel het mechanisme niet exact bekend is, lijkt hypertensie bij ADPKD vooraf
te gaan aan arteriële vaatstijfheid en een toegenomen zoutopslag. Recente
inzichten laten zien dat de endotheliale glycocalyx (een eiwitlaag) op de
bloedvaten een significante rol speelt in het ontwikkelen van vaatstijfheid. In
de normale situatie is de glycocalyx een buffer voor natrium (zoutmoleculen) en
voorkomt een hypernatriemie. Een hoog-zout dieet tast echter de glycocalyx aan,
waardoor natrium de edotheelcellen binnen kan dringen via de zogenaamde
epitheliale zout kanaal (ENaC). Hierdoor ontstaat ook een toegenomen opslag van
natrium in de huid. Dit tezamen leidt tot vaatstijfheid.

De hypothese van deze studie is dat een hoog-zout dieet een essentiële rol
speelt bij het ontwikkelen van hypertensie bij patiënten met ADPKD en dat het
blokkeren van de ENaC kanaal dit effect kan tegen gaan. Het uiteindelijke doel
is om daarmee hypertensie te voorkomen en nierfalen te vertragen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512544-27-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

We willen aantonen of arteriële vaatstijfheid afhankelijk is van een hoog-zout
dieet bij patiënten met ADPKD. Ook willen we aantonen of amiloride het effect
van een hoog-zout dieet teniet kan doen.

Gerandomiseerd, dubbel blind en placebo gecontroleerde klinische studie met een
open-label behandeling met amiloride

De proefpersonen zullen na de inclusie (tijdelijk) stoppen met alle bloeddruk medicatie en worden onderworpen aan een laag-zout dieet van 3,5 gram/dag gedurende 6 weken. 2 week na de inclusie zullen zij gerandomiseerd worden in 2 groepen gedurende 4 weken: Groep 1: Zout capsules (6 gram per dag) + aanvullende amiloride (20 mg per dag) in de laatste 2 weken Groep 2: Placebo capsules + aanvullende amiloride (20 mg per dag) in de laatste 2 weken Volgende metingen worden uitgevoerd: - 3x non-invasieve vaatstijfheid metingen (zogenaamde pulse wave velocity) - 4x bloeddruk metingen tijdens de bezoeken - 3x 24-uurs bloeddruk metingen - 4x bloedafnames - 4x algemeen urine onderzoeken - 3x 24-uurs urine verzamelen - 4x zoutsmaak gevoeligheidstesten - Voor een subgroep proefpersonen (n=8): 3x MRI scans in AMC, Amsterdam

Belasting van de deelnemers:
- Zoutbeperking van 3,5 gram/dag gedurende 6 weken
- Interventie met zout supplement zoals hierboven beschreven gedurende 4 weken
- Aanvullende medicamenteuze behandeling met amiloiride in de laatste 2 weken
- Vijf studie bezoeken en een telefonische afspraak
- De volgende metingen:

Screening visite (week 0):
Bloeddruk meting tijdens bezoek
Bloed- en urineafname

Duur: 45 minuten

Diëtist visite (week 0):
Zoutsmaaktest

Duur: 45 minuten

Baseline visite (week 3) :
Pulse wave velocity meting
Bloeddruk meting tijdens bezoek
Bloed- en urineafname
24-uur bloeddruk meting
24-uur urine verzameling
Zoutsmaaktest
23Na-MRI (Amsterdam UMC) (n=4 per onderzoeksgroep)

Duur: 90 minuten voor patiënten zonder MRI;
120 minuten voor patiënten met MRI

Tussentijdse visite (week 5):
Pulse wave velocity meting
Bloeddruk meting tijdens bezoek
Bloed- en urineafname
24-uur bloeddruk meting
24-uur urine verzameling
Zoutsmaaktest
23Na-MRI (Amsterdam UMC) (n=4 per onderzoeksgroep)

Duur: 90 minuten voor patiënten zonder MRI;
120 minuten voor patiënten met MRI

Eind visite (week 7):
Pulse wave velocity meting
Bloeddruk meting tijdens bezoek
Bloed- en urineafname
24-uur bloeddruk meting
24-uur urine verzameling
Zoutsmaaktest
23Na-MRI (Amsterdam UMC) (n=4 per onderzoeksgroep)

Duur: 90 minuten voor patiënten zonder MRI;
120 minuten voor patiënten met MRI

Totale duur studie: 360 minuten voor patiënten zonder MRI;
450 minuten voor patiënten met MRI


Risico*s:
Hoewel de verwachte risico's gering zijn, kunnen deelnemers (afhankelijk van de
groep waarin zij zijn ingeloot) een verergering krijgen van de hypertensie door
het tijdelijk staken van bloedruk medicatie en een hoog-zout dieet of een
(milde) hyperkaliëmie ontwikkelen door het gebruik van amiloride. Daarnaast
zijn er geringe risico's bij het afnemen van bloed (vena punctie).

- Hypertensie: voorgaand onderzoek naar patiënten met cystenieren laat zien dat
een exceptioneel hoog-zout dieet (van 18 gram/dag) de bloeddruk verhoogt met 7
mmHg (Doulton et al., J Hypertens, 2006). Verschillende studies hebben tevens
aangetoond dat de bloeddruk met gemiddeld 8/4 mmHg stijgt na het staken van
bloeddruk behandelingen bij hypertensieve patiënten. Ter vergelijking: in onze
studie zal de helft van de van proefpersonen een hoog-zout intake krijgen van
9,5 gram/dag, bestaande uit een zout-beperkend dieet van 3,5 gram/dag en zout
capsules van 6 gram/dag. Samen met het staken van eventuele eigen
antihypertensiva, verwachten wij een maximale bloeddruk stijging van 15 mmHg
voor de groep met een hoog-zout intake (groep 1). De bloeddruk wordt gedurende
de studie wekelijks gecontroleerd. Indien een spreekkamer bloeddruk van >=190/
>=100 mmHg wordt bereikt, zal de studie voortijdig beëindigd worden voor deze
deelnemer als voorzorgsmaatregel.

- Hyperkaliëmie: Het gebruik van het medicijn amiloride kan het kalium gehalte
doen stijgen. Eerdere studies laten zien dat het kalium gehalte stijgt met 0,52
mmol/L bij patiëntenten met hypertesie (Brown MJ et al., Lancet Diabetes
Endocrinol. 2016 Feb) bij het dagelijks gebruik van 20mg amiloride. Dit is een
milde stijging zonder verdere risico's voor gezondheid.

- Risico's van vena punctie: pijn en een hematoom ter plaatse van de punctie
behoort tot de bekende risico's.

Mogelijke voordelen van deelname:
1. Regelmatige vaatstijfheid en bloeddruk metingen. Na deblindering worden de
deelnemers en diens behandelaren op de hoogte gesteld van de individuele
bevindingen, waardoor mogelijk betere behandeling gegeven kan worden (in de
vorm van dieet en/of medicamenteuze maatregelen).

2. Inzicht in het handhaven van een laag-zout dieet, wat een voordeel zal
opleveren voor bloeddruk behandeling op de lange termijn