Een fase III, gerandomiseerd, open-label onderzoek in meerdere centra naar de doeltreffendheid en veiligheid van Lutathera bij patiënten met graad 2 of 3 geavanceerde GEP-NET

Het onderzoeksgeneesmiddel bevat een radioactieve stof genaamd lutetium. Het
radioactieve lutetium levert sterke straling rechtstreeks in tumorcellen en
werkt door de dood van de kankerweefsels te veroorzaken. De bedoeling om het
medicijn intern in een ader te geven, is dat het de celdodende effecten van de
straling moet concentreren door zich te binden aan tumoren. Door de snelle
uitscheiding heeft het minder effect op gezond weefsel. Behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel heet Peptide Receptor Radionuclide Therapy (PRRT). Deze
PRRT-behandeling is gebaseerd op de toediening van een radioactief product.
PRRT is een vorm van gerichte behandeling die wordt uitgevoerd met behulp van
een klein radioactief molecuul. Het onderzoeksgeneesmiddel kan worden
toegediend in combinatie met langwerkende octreotide. Octreotide langwerkende
bindt zich aan en voorkomt dat tumorcellen hormonen en andere stoffen
afscheiden die symptomen kunnen veroorzaken zoals blozen, diarree en
buikkrampen. Het geeft verlichting van symptomen bij patiënten met graad 2 of
graad 3 GEP-NET's (gastro-entero-pancreas neuro-endocriene tumoren). Beide
behandelingen, het onderzoeksgeneesmiddel en octreotide langwerkend, worden
gebruikt om te proberen te voorkomen dat graad 2 of graad 3 GEP-NET's
(gastro-entero-pancreas neuro-endocriene tumoren) erger worden en misschien
zelfs de omvang van de tumor (en) verminderen.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-507443-10-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het fase III NETTER-1 onderzoek bedoeld om te bewijzen dat het middel werkzaam
is toonde aan dat Lutathera met de beste ondersteunende zorg (30 mg octreotide
langwerkend) een belangrijke toename in PFS bood voor patiënten met
progressieve middendarm carcinoïdtumoren (bij inschrijving) vergeleken met
patiënten die werden behandeld met een hoge dosis (60 mg) octreotide
langwerkend. De NETTER-1 patiëntenpopulatie omvatte 34,5% patiënten met G2 NET
(65,5% G1), terwijl G3 NET*s waren uitgesloten. Alleen patiënten progressief
bij SSA*s kwamen in aanmerking (2e lijn), SSA-behandelingsnaïeve patiënten
werden uitgesloten.

Het doel van het NETTER-2 onderzoek is om vast te stellen of Lutathera in
combinatie met octreotide langwerkend de PFS verlengt bij GEP-NET-patiënten met
sterk uitgezaaide tumoren (G2, G3), wanneer toegediend als een 1e
lijnsbehandeling in vergelijking met behandeling met hoge dosis (60 mg)
octreotide langwerkend. SSA-behandelingsnaïeve patiënten komen in aanmerking,
evenals patiënten die eerder zijn behandeld met SSA*s in afwezigheid van
progressie.

Op basis van uitgebreide ervaring met Lutathera en octreotide LAR bij volwassen
GEP NET-patiënten, en de relevantie van het moleculaire doel bij adolescente
GEP NET-patiënten, zal het onderzoek open zijn voor adolescenten in de leeftijd
van >= 15 jaar en > 40 kg lichaamsgewicht (body weight, BW); het is niet te
verwachten dat jongere patiënten presenteren met de ziekte die voldoet aan het
ernstcriterium voor dit onderzoek.

In totaal worden 222 patiënten gerandomiseerd (randomisatieratio 2:1) om
behandeld te worden met Lutathera (7,4GBq/200 mCi x 4 toedieningen elke 8± 1
weken; cumulatieve dosis: 29,6 GBq/800mCi) plus octreotide langwerkend (30 mg
elke 8 weken tijdens behandeling met Lutathera en elke 4 weken na de laatste
behandeling met Lutathera) of hoge dosis octreotide langwerkend (60 mg om de 4
weken). De randomisatie wordt gestratificeerd volgens graad (G2 vs. G3) en
oorsprong van de tumor (pNET vs. andere oorsprong). Het primaire eindpunt van
het onderzoek is PFS centraal beoordeeld (doel risicoverhouding=0,5; 90%
onderscheidingsvermogen, 1-zijdig α=2,5%). De primaire analyse wordt uitgevoerd
nadat 99 PFS-voorvallen (99 evalueerbare en centraal bevestigde gevallen van
ziekteprogressie of overlijden) hebben plaatsgevonden. Het onderzoek bestaat
uit een screeningsfase, een behandelingsfase, een optionele behandeling
uitbreidingsfase (cross-over), een optionele herbehandeling fase en een
opvolgingsfase.

Screeningsfase
De screeningsfase moet zo veel mogelijk worden ingekort om zo de patiënten
mogelijk binnen 2 weken na ondertekening van de toestemming te kunnen
behandelen. De randomisatie moet onmiddellijk nadat alle geschiktheidscriteria
zijn geverifieerd, worden uitgevoerd. Omdat het ongeveer 12 dagen duurt om de
productie en verzending van Lutathera te regelen, moet de eerste dosis
Lutathera direct na randomisatie worden besteld als de patiënt is
gerandomiseerd naar de Lutatheragroep. De uitgangswaarde CT-/MRI-scan dient
mogelijk op dezelfde dag te worden uitgevoerd als de randomisatie of
onmiddellijk daarvoor (binnen 1 week) om ervoor te zorgen dat het een
nauwkeurige weergave is van de status van de ziekte voordat de therapie start.

Behandelingsfase
Tijdens de behandelingsfase, zal objectieve tumorrespons worden beoordeeld in
W16±1, W24±1 en daarna om de 12±1 weken na de randomisatiedatum, volgens
criteria van RECIST 1.1 (centrale en lokale beoordeling tot eerste progressie,
daarna alleen lokale beoordeling).

Duur van de behandelingsfase:
Voor de PFS primaire analyse (d.w.z. 99 evalueerbare en centraal bevestigde
gevallen van ziekteprogressie of overlijden), blijven patiënten in de
behandelingsfase tot progressie; na de PFS primaire analyse, is de duur van de
behandelingsfase beperkt tot 72 weken. Op elk moment tijdens het onderzoek
(voor of na de PFS primaire analyse) stopt een progressieve patiënt (op basis
van centrale radiologische beoordeling) onmiddellijk met de behandelingsfase en
gaat verder naar de opvolgingsfase. Patiënten die ziekteprogressie ervaren in
de Lutathera-arm na een ontving en profiteerde van 4 doses/cycli, aangezien de
initiële behandeling de optie, indien in aanmerking, om zich in te schrijven
voor herbehandeling met Lutathera. Daarnaast hebben gerandomiseerde patiënten
in de controlegroep de mogelijkheid om, indien ze in aanmerking komen, zich in
te schrijven voor de cross-over met Lutathera na progressie).

Optionele behandeling uitbreidingsfase (cross-over)
In de controlegroep, heeft elke patiënt met radiologische progressie volgens
RECIST (op basis van centrale beoordeling) de optie om zich in te schrijven
voor cross-over na progressie, na ondertekening van een nieuwe toestemming,
voor het ontvangen van maximaal 4 cycli van Lutathera (7,4 GBq/200 mCi x 4
cycli; cumulatieve dosis: 29,6 GBq/800mCi) plus 30 mg octreotide langwerkend om
de 8 weken. Als RECIST-progressie optreedt na week 72 na het primaire eindpunt
analyse, zal de beslissing om de patiënt in de cross-overfase in te schrijven
zijn: op basis van een lokale beoordeling. Het tijdvenster om Lutathera te
starten tijdens de cross-over fase is binnen 4 jaar nadat de laatste patiënt is
gerandomiseerd.

Optionele herbehandelingsfase
Patiënten in de Lutathera-arm met radiologische progressie op basis van
RECIST-criteria bij centrale beoordeling krijgen inschrijving in de optionele
herbehandelingsfase na ondertekening van een nieuwe geïnformeerde toestemming.
Indien RECIST-progressie treedt op na week 72 na het primaire eindpunt analyse,
zal de beslissing om de patiënt in te schrijven voor herbehandeling gebaseerd
zijn op: lokale beoordeling. De criteria om de herbehandelingsfase in te gaan,
zijn onder meer het behalen van:
stabilisatie van de ziekte of radiologische respons op de initiële behandeling
met Lutathera gedurende ten minste 6 maanden na ontvangst van de 4e dosis
Lutathera en goed
veiligheid/verdraagzaamheid. Als de reactie van een patiënt is veranderd van
PR/CR in SD binnen 6 maanden na de 4e dosis Lutathera komt de patiënt nog
steeds in aanmerking voor: herbehandeling, op voorwaarde dat er geen
gedocumenteerde progressie is binnen 6 maanden. Patiënten die andere
systemische behandelingen voor GEP-NET kregen na
progressie (behalve somatostatine-analogen) komen niet in aanmerking voor
herbehandeling. Het tijdvenster om met herbehandeling te beginnen in deze
studie is binnen 4 jaar na de laatste patiënt is gerandomiseerd. In de
herbehandelingsfase krijgen patiënten in eerste instantie 2 toedieningen van:
Lutathera 7,4 GBq/200 mCi met een interval van 8 weken. Op basis van de arts
beoordeling van het klinische voordeel afgeleid van de eerste 2 doses, tot 2
aanvullende doses Lutathera kunnen worden toegediend. Maximaal 4 cycli
van Lutathera is toegestaan **tijdens de herbehandelingsperiode. Alle
veiligheid en werkzaamheidsbeoordelingen in de herbehandelingsperiode zullen
lokaal worden uitgevoerd
(SRI-afbeeldingen moeten ook worden ingediend bij het centrale
afbeeldingenleescentrum eventueel binnen 1 maand) en volgens het schema in de
eerste behandeling periode. Beoordelingen zullen worden voortgezet totdat
ziekteprogressie is gedocumenteerd door de onderzoeker of tot het einde van de
studie, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

Opvolgingsfase
Tijdens de follow-upfase kunnen ernstige bijwerkingen en bijwerkingen van:
speciale interesse (AESI) gerelateerd aan de studiebehandeling en AESI van
secundaire hematologische maligniteiten, ongeacht de causaliteit, zullen
gemeld. Antitumorbehandelingen die daarna worden toegediend
progressie/stopzetting, ziektestatus op basis van lokale CT/MRI beoordeling, en
OS-gegevens zullen elke 6 maanden in beide armen worden verzameld.

Einde van het onderzoek
Het Einde van het onderzoek is nadat 4 jaar is verstreken vanaf de randomisatie
van de laatste patiënt of 6 maanden na de laatste cross-over of
herbehandelingsdosis in de studie, afhankelijk van wat zich het laatst
voordoet. Het tijdvenster om cross-over of re-behandeling met Lutathera in deze
studie is binnen 4 jaar na de laatste patiënt is gerandomiseerd. Voor patiënten
in de Lutathera-arm die verder vorderen dit venster kan toegang tot
herbehandeling met Lutathera worden verleend via Post Studie Drug Supply (PSDS)
programma's.

In dit onderzoek worden ongeveer 222 patiënten met gevorderde G2-3 GEP-NET gerandomiseerd (randomisatieratio 2:1) om behandeld te worden met Lutathera (7,4 GBq of 200 mCi x 4 toedieningen elke 8± 1 weken; cumulatieve dosis: 29,6 GBq of 800mCi) plus octreotide langwerkend standaarddosis (30 mg elke 8 weken tijdens behandeling met Lutathera en elke 4 weken na de laatste behandeling met Lutathera) of octreotide langwerkend hoge dosis (60 mg om de 4 weken). Het onderzoeksgeneesmiddel Lutathera® (177Lu-DOTA0-Tyr3-Octreotate) wordt verstrekt door de sponsor. De sponsor zal ook de 2,5% Lys-Arg aminozuur oplossing voor infusie leveren (als het niet in de ziekenhuisapotheek kan worden samengesteld) en octreotide langwerkend (Sandostatine® LAR Depot) voor de gehele duur van de behandelingsfase (en optionele behandeling uitbreidingsfase in geval van cross-over) van het onderzoek. De patiënten zullen in de opvolgingsfase op voorgeschreven geneesmiddelen overstappen. Anti-emetica, SRI-beeldvormingsmiddelen, kortwerkende octreotide of andere ondersteunende zorg-medicatie wordt niet verstrekt door de sponsor.

De studiebelasting voor de proefpersoon omvat:

23 bezoeken van ongeveer 4 uur (groep 1) of 20 bezoeken van ongeveer 2 uur
geuderende de behandelingsfase. De proefpersoon dient te overnachten in het
ziekenhuis na toediening van Lutathera (minimaal 1 nacht).
Lichamelijk onderzoek: 8 maal in de screeningsfase en behandelingsfase
gecombineerd en om de 12 weken na de bandelingsperiode.
Meten vitale functies: 10 maal in de screeningsfase en behandelingsfase
gecombineerd en om de 12 weken na de bandelingsperiode. 6 maal extra in de
optionele behandelingsfase.
Meten ejectiefractie van het hart: 1 maal tijdens screening.
Bloedafname: 15 maal in de screeningsfase en behandelingsfase gecombineerd en
om de 12 weken na de bandelingsperiode (15-30 ml van het bloed per bezoek). 10
maal extra in de optionele behandelingsfase.
Zwangerschapstest: 4 maal in de screeningsfase en behandelingsfase
gecombineerd. 4 maal extra in de optionele behandelingsfase.
SRI-SCAN (PET scan): 1 maal tijdens screening (tenzij uitgevoegd in de
afgelopen 3 maanden voor de screening). 1 maal extra in de optionele
behandelingsfase.
CT/MRI scan: 7 maal in de screeningsfase en behandelingsfase gecombineerd en om
de 12 weken na de bandelingsperiode. 3 maal extra in de optionele
behandelingsfase.
ECG: 5 maal in de screeningsfase en behandelingsfase. 5 maal extra in de
optionele behandelingsfase.
Proefpersoon wordt gevraagd 3 vragenlijsten in te vullen over de kwaliteit van
zijn of haar leven.

Risico*s en ongemakken voor de proefpersoon
De proefpersoon wordt blootgesteld aan straling kan lichamelijk en/of psychisch
ongemak ondervinden aan de bovengenoemde testen, procedures en vragenlijsten.
Zie voor uitgebreide risicoanalyse de proefpersonen informatie sectie 6
*mogelijke bijwerkingen, risico*s en ongemakken op pagina 6 en 7 en bijlage D,
pagina 19, voor minder voorkomende bijwerkingen. Bijlage E, pagina 20-21, geeft
de risico*s en ongemakken weer van de metingen en handelingen die worden
uitgevoerd in dit onderzoek. Hieronder staan de meestvoorkomende bijwerkingen.

Studiegeneesmiddelbehandeling (studiegroep 1)
Meest voorkomende bijwerkingen van radioactiviteit zijn afname van het aantal
bloedcellen, voornamelijk rode bloedcellen, bloedplaatjes en andere
bloedcellen, zoals witte bloedcellen. Door een afname in het aantal van de
verschillende bloedcellen zijn er risico*s op bloeding, vermoeidheid,
kortademigheid, en infectie.

Meest voorkomende bijwerking aminozuuroplossing: misselijkheid (bij ongeveer 1
op de 4 patiënten), braken (bij ongeveer 1 op de 10 patiënten) en hyperkaliëmie
(een verhoogd kaliumgehalte in het bloed).

Hoge dosis Octreotide behandeling (studiegroep 2)
De ernstigste bijwerkingen zijn allergische reacties, maagpijn,
misselijkheid/braken, onrustig gevoel of duizeligheid, gele verkleuring van de
huid of het wit van de ogen van de proefpersoon, acute pancreatitis
(plotselinge, hevige pijn in de onderbuik).