Het doel van dit onderzoek is uitzoeken hoe veilig en werkzaam het nieuwe middel PHA-022121 is voor de behandeling van hereditair angio-oedeem. Het belangrijkste doel van dit onderzoek is de werkzaamheid testen van 3 verschillende doses PHA-022121…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Huid- en onderhuidsweefselaandoeningen, congenitaal
- Angio-oedeem en urticaria
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het beoordelen van de werkzaamheid van drie verschillende enkelvoudige doses
PHA 022121 vergeleken met placebo voor het verlichten van symptomen
gedefinieerd als verandering van VAS-3 score van angio-oedeem tijdens
aanvallen bij patiënten met hereditair angio-oedeem (HAE) type I/II
Secundaire uitkomstmaten
De belangrijkste secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
Om de klinische werkzaamheid van drie verschillende enkelvoudige doses
PHA-022121 versus placebo verder te evalueren met betrekking tot
• Het begin van symptoomverlichting,
• Het percentage aanvallen waarvoor het gebruik van HAE-noodmedicatie vereist is
• De tijd tot bijna volledige symptoomverlichting en volledige
symptoomverlichting
• De verandering in MSCS 4 uur na de behandeling,
• De verandering in TOS 4 uur na de behandeling.
Andere secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
• Het beoordelen van de veiligheid van drie verschillende enkelvoudige doses
PHA-022121 versus placebo
• Het beoordelen van de farmacokinetiek, dosis-effectrelatie en
concentratie-effectrelatie van PHA-022121
• Het beoordelen van de frequentie en timing van het gebruik van
HAE-noodmedicatie van drie verschillende enkelvoudige doses PHA-022121 versus
placebo
• Het beoordelen van de tijd tot aanvang van primaire symptoomverlichting met
behulp van VAS
• Het beoordelen van de verandering van de individuele VAS-scores (huidpijn,
zwelling van de huid, buikpijn) van voorbehandeling tot 4 uur na de behandeling
• Het beoordelen van de verandering van de MSCS-score 24 uur na de behandeling
• Het beoordelen van de verandering van de TOS 24 uur na de behandeling
• Het beoordelen van de TSQM-scores 48 uur na de behandeling
Achtergrond van het onderzoek
HAE is een erg zeldzame erfelijke aandoening. Meestal hebben HAE-patiënten een
defect in het gen dat een bloedeiwit met de naam *C1-remmer* controleert. Door
een gebrek of een tekort aan C1-remmer in het bloed ontstaat er een
biochemische onbalans, waardoor er bijvoorbeeld te veel van het eiwit
bradykinine wordt aangemaakt. Bradykinine veroorzaakt de pijnlijke
HAE-symptomen, zoals zwelling van verschillende lichaamsdelen, zoals de handen,
voeten, het gezicht en de luchtwegen (keel). Het onderzoeksgeneesmiddel PHA
022121 is ontwikkeld om de gevolgen van bradykinine te voorkomen en zo
zwellingen (acute aanvallen) te voorkomen. Er zijn al medicijnen beschikbaar om
zwellingen als gevolg van HAE te behandelen, maar deze moeten in een ader of
onder de huid worden geïnjecteerd. Van alle goedgekeurde geneesmiddelen die op
dit moment voor HAE-patiënten beschikbaar zijn, gaat er maar één middel,
icatibant (Firazyr®) genaamd, de gevolgen van bradykinine tegen. Maar icatibant
moet onder de huid worden geïnjecteerd, terwijl PHA-022121 een capsule is die
via de mond kan worden ingenomen.
Doel van het onderzoek
Het doel van dit onderzoek is uitzoeken hoe veilig en werkzaam het nieuwe
middel PHA-022121 is voor de behandeling van hereditair angio-oedeem. Het
belangrijkste doel van dit onderzoek is de werkzaamheid testen van 3
verschillende doses PHA-022121 voor de behandeling van HAE-aanvallen.
PHA-022121 wordt vergeleken met een placebo.
Onderzoeksopzet
Na het ondertekenen van het toestemmingsformulier wordt bij alle patiënten de
geschiktheid gecontroleerd. Geschikte patiënten worden ingeschreven in het
onderzoek.
Ingeschreven patiënten worden gerandomiseerd in één van de negen
behandelsequenties waarin drie enkelvoudige doses PHA 022121 (laag, gemiddeld,
hoog) worden vergeleken met placebobehandeling. Tijdens deel I (op de
onderzoekslocatie) ontvangen patiënten zonder actieve symptomen de toegewezen
actieve enkelvoudige dosis PHA 022121 (dosis is geblindeerd) voor het
beoordelen van de farmacokinetiek en veiligheid.
In deel II van het onderzoek dienen patiënten het geblindeerde
onderzoeksgeneesmiddel thuis zelf toe in de toegewezen behandelsequentie voor
het behandelen van drie in aanmerking komende HAE-aanvallen. Het
onderzoeksgeneesmiddel moet direct (binnen 3 uur) worden ingenomen nadat de
intensiteit van ten minste één aanvalssymptoom (pijn van de huid, zwelling van
de huid of buikpijn) matig wordt (VAS-score >= 30), en binnen 6 uur nadat de
aanval op een willekeurige plek is gestart. Er moet overlegd worden met de
onderzoeker of een aangewezen persoon en de aanval wordt via contact op afstand
bevestigd. Vier uur na de behandeling overlegt de patiënt opnieuw met de
onderzoeker of aangewezen persoon om op afstand symptoomverlichting, veiligheid
en de noodzaak voor het gebruik van noodmedicatie te beoordelen. Door de
patiënt gerapporteerde uitkomsten (Patient-Reported Outcomes; PRO*s) worden
verzameld vanaf het moment dat het onderzoeksgeneesmiddel wordt ingenomen tot
48 uur na de behandeling. Na elke aanval volgt een veiligheidsfollow-up (op
locatie of op afstand) binnen 5 dagen na de behandeling. Ondertussen wordt de
afname van farmacokinetische plasmamonsters gepland binnen 24 uur na de
behandeling (bij voorkeur binnen 12 uur) bij een subset patiënten bij tenminste
50 aanvallen die zijn behandeld met PHA 022121 of placebo.
De volgende HAE-aanval kan alleen worden behandeld met het
onderzoeksgeneesmiddel als er 5 dagen of meer zijn verstreken sinds de vorige
aanval die met het onderzoeksgeneesmiddel is behandeld. Als patiënten een
HAE-aanval hebben gehad die niet in aanmerking kwam voor behandeling met het
onderzoeksgeneesmiddel en die werd behandeld met de standaard HAE-medicatie van
de patiënt, moet een tijdbestek van minimaal 5 dagen worden aangehouden voordat
een nieuwe aanval kan worden behandeld met het onderzoeksgeneesmiddel om
overdrachtseffecten van eerdere behandelingen te voorkomen.
Het bezoek eind van het onderzoek vindt 10 ± 5 dagen na de behandeling van de
laatste aanval plaats.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Het onderzoeksgeneesmiddel bestaat uit zachte capsules met 10 mg PHA 022121 en overeenkomende zachte capsules met placebo voor oraal gebruik: • Lage dosis (10 mg): één capsule met 10 mg PHA 022121 en twee capsules met placebo • Gemiddelde dosis (20 mg): twee capsules met 10 mg PHA 022121 en één capsule met placebo • Hoge dosis (30 mg): drie capsules met 10 mg PHA 022121 • Placebo: drie capsules met placebo
Inschatting van belasting en risico
De beschikbare preklinische en menselijke gegevens geven aan dat PHA-022121 een
krachtige en zeer selectieve B2-receptorantagonist is met een uitstekende orale
biologische beschikbaarheid. De verbinding remt ook effectief de
farmacodynamische effecten van exogeen toegediende bradykinine bij de mens, wat
voorspellend is voor de werkzaamheid bij de behandeling van HAE-aanvallen. De
werkzaamheid in de bradykinine-uitdaging bij de mens werd verkregen met doses
die goed verdragen en veilig waren en die binnen het bereik lagen van de doses
die in de huidige studie werden getest. Het geteste dosisbereik (10-30 mg) in
deze studie wordt goed gedekt door de maximale dosis van 50 mg die is getest in
SAD- en MAD-studies, en de maximale plasmaconcentraties van PHA-022121 na
eenmalige toediening (10-30 mg) zullen naar verwachting ruim onder het NOAEL
blijven bij de meest gevoelige soorten in de toxicologische studies. Zie ook
sectie 1.3 van het protocol.
Publiek
J.H. Oortweg 21
Leiden 2333 CH
NL
Wetenschappelijk
J.H. Oortweg 21
Leiden 2333 CH
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Ondertekenen en dateren van toestemmingsformulier
2. Man of vrouw, >= 18 tot <= 75 jaar oud op het moment van inschrijving
3. Diagnose HAE (type I of II) gebaseerd op alle van de volgende voorwaarden:
a. Gedocumenteerde klinische voorgeschiedenis passend bij HAE (subcutane of
mucosale, niet jeukende zwelling zonder begeleidende urticaria)
b. Ten minste één van de volgende:
* leeftijd bij eerste optreden symptomen van angio-oedeem <= 40 jaar;
* familiale voorgeschiedenis overeenkomend met HAE type I of II;
* C1q binnen normale bereik.
c. Diagnostische testresultaten bevestigen HAE type I of II:
* functioneel niveau C1-INH < 50% van het normale niveau
De diagnose kan vastgesteld worden door lokaal bepaalde laboratoriumwaarden die
zijn vastgelegd in het medische dossier, of door genotypering van het
C1-INH-gen (SERPING1). Voordat wordt doorgegaan naar deel II van het onderzoek
(thuisbehandeling), moet de diagnose worden bevestigd door onderzoek in een
centraal laboratorium of door genotypering van het C1-INH-gen (SERPING1).
4. Vastgelegde voorgeschiedenis van minimaal drie HAE-aanvallen in de afgelopen
4 maanden, of minimaal twee HAE-aanvallen in de afgelopen 2 maanden voorafgaand
aan screening.
5. Betrouwbare toegang tot en ervaring met het gebruik van een
standaardbehandeling om acute HAE-aanvallen effectief te behandelen
6. In staat om PRO-gegevens vast te leggen met het ePRO-apparaat
7. Vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen
een uiterst effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van
inschrijving tot en met 30 dagen na de laatste inname van het
onderzoeksgeneesmiddel. Hieronder valt onder andere een oraal
anticonceptiemiddel met uitsluitend progestageen dat de ovulatie remt (oraal,
injecteerbaar, of implanteerbaar), spiraaltje (IUD, alle soorten), of
hormoonafgevende intra-uteriene systemen (IUS). Een vrouw die kinderen kan
krijgen van wie de mannelijke partner een vasectomie heeft ondergaan, moet
instemmen met het gebruik van een aanvullende vorm van medisch aanvaardbare
anticonceptie.
Mannelijke patiënten, ook mannen die chirurgisch steriel zijn (een vasectomie
hebben ondergaan), die een vrouwelijke partner hebben die kinderen kan krijgen,
moeten instemmen met seksuele onthouding of het gebruik van een medisch
aanvaardbare vorm van barrière-anticonceptie gedurende het onderzoek en tot 90
dagen na de laatste inname van het onderzoeksgeneesmiddel. Daarnaast moeten ze
ermee instemmen tijdens hun deelname aan het onderzoek en 90 dagen na de
laatste inname van het onderzoeksgeneesmiddel geen sperma te doneren.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Zwangerschap of geven van borstvoeding
2. Klinisch significant afwijkend ECG, in het bijzonder een QTcF > 470 ms (voor
vrouwen) of > 450 ms (voor mannen)
3. Een klinisch significante voorgeschiedenis van angina pectoris,
myocardinfarct, syncope, beroerte, hypertrofie of cardiomyopathie van de
linkerventrikel, ongecontroleerde arteriele hpertensie (systolische bloeddruk >
140 mmHg) of diastolische bloeddruk > 90 mmHg), bradycardie (<50bbm), of enige
andere cardiovasculaire afwijking in het afgelopen jaar
4. Een andere systemische ziekte (bijv. gastro-intestinaal, renaal,
respiratoir, neurologisch) of significante ziekte of aandoening die een
negatieve invloed kan hebben op de veiligheid van de patiënt of zijn/haar
vermogen deel te nemen aan het onderzoek
5. Gebruik van:
a. langdurige preventieve behandeling voor HAE (C1-INH, orale
kallikreinremmers, verzwakte androgenen, of anti-fibrinolytica) in de 2 weken
voorafgaand aan inschrijving;
b. langdurige preventieve monoclonale therapie voor HAE (bijv. lanadelumab) in
de 12 weken voorafgaand aan inschrijving;
c. acute C1-INH-behandeling of kortdurende profylaxe voor HAE in de 7 dagen
voorafgaand aan screening.
Kortdurende profylaxe wordt gedefinieerd als C1-INH, verzwakte androgenen of
anti-fibrinolytica om complicaties van angio-oedeem te voorkomen bij medisch
geïndiceerde procedures.
Patiënten die een langdurige profylactische behandeling voor HAE krijgen komen
niet in aanmerking komen voor de onderzoek. Patiënten die eerder langdurig zijn
gestopt met profylactische HAE-behandeling vanwege intolerantie of gebrek aan
werkzaamheid komen in aanmerking voor het onderzoek met een voldoende lange
uitwasperiode zoals hierboven gedefinieerd voor de verschillende medicijnen.
6. Positieve serologie voor humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of actieve
infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV)
7. Afwijkende leverfunctie (AST > 2×ULN, ALT > 2×ULN, of totale bilirubine >
1,5×ULN)
8. Afwijkende nierfunctie (eGFR CKD-EPI < 60 ml/min/1,73 m2)
9. Voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in het afgelopen jaar, of
huidig bewijs voor afhankelijkheid of misbruik van middelen (zelf gemelde
alcoholinname > 3 glazen/dag)
10. Voorgeschiedenis van vastgelegde ernstige overgevoeligheid voor een
geneesmiddel
11. Deelname aan een ander onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel op dit
moment, in de afgelopen 30 dagen of binnen 5 halfwaardetijden van het
onderzoeksgeneesmiddel (afhankelijk van wat het langst is) op het moment van
inschrijving
12. Regelmatig gebruik van corticosteroïden, antihistaminen, verdovende
middelen en andere pijnstillende geneesmiddelen voor het behandelen van acute
HAE-aanvallen
13. Het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die een matig-sterke of sterke
CYP3A4-remmer of -inductor zijn of die door CYP3A4 gemetaboliseerd worden met
een beperkt therapeutisch bereik, zoals clarithromycine, erythromycine,
diltiazem, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, verapamil, Canadese geelwortel
en grapefruit, alsmede fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid en
glucocorticosteroïden (niet voor topisch gebruik of inhalatie)
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-003445-11-NL |
| CCMO | NL75072.018.20 |