Primaire doelstelling: Beoordelen van het effect van ravulizumab in vergelijking met placebo op de score op de gereviseerde versie van de ALS Functional Rating Scale (ALSFRS-R) bij volwassen patiënten met amyotrofische laterale sclerose(ALS).…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neuromusculaire aandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Verandering ten opzichte van baseline in de totale score op de ALSFRS-R in week
50.
Secundaire uitkomstmaten
1. Tijd tot het eerste optreden van een van de volgende voorvallen gedurende de
50 weken durende gerandomiseerde periode met controlegroep:
• Sterfte ongeacht de oorzaak
• Eerste gebruik van niet-invasieve beademing (non-invasive ventilation, NIV)
gedurende >= 22 uur per dag en gedurende >= 10 opeenvolgende dagen
• Eerste gebruik van permanente beademing (permanent assisted ventilation, PAV)
gedurende >= 22 uur per dag en gedurende >= 7 opeenvolgende dagen
2. Verandering ten opzichte van baseline in procentuele (%) voorspelde langzame
vitale capaciteit (slow vital capacity, SVC) in week 50.
3. Incidentie van ongewenste voorvallen die optreden tijdens de behandeling
(treatment-emergent adverse events, TEAE's), ernstige complicaties die optreden
tijdens de behandeling (treatment-emergent serious adverse events, TESAE's) en
TEAE's die leiden tot het staken van de behandeling met onderzoeksmiddel.
4. Procentuele verandering ten opzichte van baseline in de megascore voor de
spierkracht in week 50, bepaald aan de hand van hand-held dynamometrie (HHD).
5. Verandering ten opzichte van baseline in de concentratie NfL in serum in
week 50.
6. Verandering in de serumconcentratie ravulizumab gedurende het onderzoek.
7. Verandering in de serumconcentratie vrij complementcomponent 5 (C5)
gedurende het onderzoek.
8. Aanwezigheid en titer van antigeneesmiddelantilichamen (ADA).
Achtergrond van het onderzoek
Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een slopende neurodegeneratieve ziekte
die gekenmerkt wordt door progressieve degeneratie van hogere en lagere
motorneuronen die leidt tot ernstige invaliditeit en uiteindelijk overlijden.
Op dit moment zijn riluzol en edaravone de enige beschikbare geneesmiddelen die
zijn goedgekeurd voor de behandeling van ALS die progressie van de ziekte
kunnen vertragen.
De pathogenese van ALS is grotendeels onbekend, maar ontregeling van het
immuunsysteem en neuro-inflammatie zijn wel genoemd als mogelijke
ziektemediatoren. De therapeutische rationale voor remming van
complementcomponent 5 (C5) bij ALS wordt onderbouwd door aanwijzingen voor
ontregeling van het complementsysteem in weefsel van patiënten met ALS.
Bovendien zijn er functionele voordelen en voordelen wat betreft de overleving
aangetoond bij het blokkeren van de signaaltransductie via C5 in diermodellen
van ALS. Ravulizumab (Ultomiris®) is een recombinant, gehumaniseerd monoklonaal
antilichaam met een hoge specificiteit voor humaan C5. Er is aangetoond dat
ravulizumab zorgt voor onmiddellijke, volledige en langdurige remming van het
terminale complement bij volwassen patiënten met paroxismale nachtelijke
hemoglobinurie (goedgekeurd in de VS, de Europese Unie en Japan) en bij
volwassenen en kinderen met atypisch hemolytisch-uremisch syndroom (goedgekeurd
in de VS). Naar verwachting zal bij hetzelfde doseringsschema ook een
vergelijkbare remming worden verkregen van complementgemedieerde schade bij
patiënten met ALS, wat de progressie van ALS mogelijk zal vertragen.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling: Beoordelen van het effect van ravulizumab in
vergelijking met placebo op de score op de gereviseerde versie van de ALS
Functional Rating Scale (ALSFRS-R) bij volwassen patiënten met amyotrofische
laterale sclerose(ALS).
Secundaire doelstellingen:
1. Beoordelen van het effect van ravulizumab in vergelijking met placebo op de
overleving zonder beademing (ventilation assistance-free survival, VAFS) bij
volwassen patiënten met ALS.
2. Beoordelen van het effect van ravulizumab in vergelijking met placebo op de
ademhalingsfunctie bij volwassen patiënten met ALS.
3. Beoordelen van de veiligheid van ravulizumab in vergelijking met placebo bij
volwassen patiënten met ALS.
4. Beoordelen van het effect van ravulizumab in vergelijking met placebo op de
spierkracht bij volwassen patiënten met ALS.
5. Beoordelen van het effect van ravulizumab in vergelijking met placebo op de
concentratie neurofilament lichte keten (NfL) bij volwassen patiënten met ALS.
6. Karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) van ravulizumab bij volwassen
patiënten met ALS.
7. Karakteriseren van de farmacodynamiek (PD) van ravulizumab bij volwassen
patiënten met ALS.
8. Karakteriseren van de immunogeniciteit van ravulizumab bij volwassen
patiënten met ALS.
Onderzoeksopzet
Onderzoek ALXN1210-ALS-308 is een fase 3, dubbelblind, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd multicenteronderzoek met parallelle groepen ter
beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van ravulizumab bij volwassen
patiënten met ALS. Dit onderzoek bestaat uit 3 perioden: de screeningsperiode,
de gerandomiseerde periode met controlegroep, en de open-label
verlengingsperiode.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten die in aanmerking komen voor deelname worden in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar het ontvangen van gewichtsafhankelijke doses intraveneuze (i.v.) infusies van ravulizumab of overeenkomstig placebo tot week 50 gedurende de dubbelblinde gerandomiseerde periode met controlegroep. De randomisatie wordt gestratificeerd op basis van de plaats waar de spierzwakte door ALS zich het eerst voordeed (bulbair vs overig) en de achtergrondtherapie voor ALS (riluzol en/of edaravone vs geen ALS-therapie). Voor iedere patiënt eindigt de gerandomiseerde periode met controlegroep en begint de open-label verlengingsperiode wanneer de patiënt de onderzoeken bij het bezoek in week 50 heeft afgerond. Tijdens de open-label verlengingsperiode krijgen alle patiënten de behandeling met ravulizumab, ongeacht welke behandeling eerder was toegewezen. De open-label verlengingsperiode duurt maximaal 2 jaar, of totdat ravulizumab is goedgekeurd en/of beschikbaar is (overeenkomstig landspecifieke voorschriften), afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Inschatting van belasting en risico
Op basis van ervaringen tijdens klinisch onderzoek en van de cumulatieve
veiligheidsgegevens over ravulizumab bij PNH en aHUS is aangetoond dat
ravulizumab goed verdragen wordt en veilig is en dat blootstelling van mensen
aan ravulizumab geen aanleiding heeft gegeven tot onverwachte bezwaren in
verband met de veiligheid. Ravulizumab werkt door het blokkeren van het
terminaal complement; patiënten zijn daardoor vatbaarder voor ernstige
infecties, met name door Neisseria meningitidis. Specifieke risicobeperkende
maatregelen die zijn genomen, zijn beschreven in sectie 8.1.2 van het protocol.
Zoals bij ieder therapeutisch eiwit kan toediening van ravulizumab leiden tot
de aanmaak van antigeneesmiddelantilichamen (ADA). Bewaking van de
immunogeniciteit is gepland, zoals beschreven in sectie 8.9 van het protocol.
De toediening van ieder experimenteel middel kan leiden tot infusiereacties. De
behandeling van potentiële infusiereacties is beschreven in sectie 10.13 van
het protocol.
Amyotrofische laterale sclerose is een verwoestende neurodegeneratieve ziekte
met een ongunstige prognose, snelle progressie en beperkte
behandelingsmogelijkheden; voor het voorzien in deze onvervulde medische
behoefte is het belangrijk dat er nieuwe therapieën worden ontdekt. Klinisch
onderzoek is de beste manier voor het identificeren van effectieve
behandelingen die mogelijk de progressie kunnen vertragen en de overleving
kunnen verbeteren; deze factoren zijn van cruciaal belang voor patiënten met
ALS en voor hun zorgverleners. Hoewel de werkzaamheid van ravulizumab niet
eerder is onderzocht bij patiënten met ALS is dit middel een geschikte
kandidaat om te onderzoeken vanwege het plausibele werkingsmechanisme bij ALS
en de betrouwbare farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PD)
eigenschappen en vanwege de aantoonbare voordelen van remming van het
complementsysteem in diermodellen van ALS en bij de behandeling van andere
neuro-inflammatoire aandoeningen. De wetenschappelijke en therapeutische
hypothese voor het mogelijke voordeel bij ALS wordt besproken in sectie 2.2.2
van het protocol.
Met het oog op de ernst van ALS vormen de onvervulde medische behoefte en het
plausibele werkingsmechanisme in combinatie met het verwachte
veiligheidsprofiel, tezamen met de genomen risicobeperkende maatregelen, de
onderbouwing voor het starten van een fase 3 klinisch onderzoek naar
ravulizumab.
Meer gedetailleerde informatie over de bekende en verwachte voordelen en
risico's wordt gegeven in de onderzoekersbrochure.
Publiek
Seaport Boulevard 121
Boston 02210
US
Wetenschappelijk
Seaport Boulevard 121
Boston 02210
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. 18 jaar of ouder op het moment van ondertekening van de geïnformeerde
toestemmingsverklaring.
2. Diagnose ALS, gedefinieerd als het voldoen aan de mogelijke, door
laboratoriumbepalingen gestaafde waarschijnlijke, waarschijnlijke, of
definitieve criteria voor de diagnose ALS volgens de herziene El
Escorial-criteria van de World Federation of Neurology. Patiënten met de
diagnose sporadische of familiaire ALS komen in aanmerking voor opname in het
onderzoek.
3. Eerste optreden van ALS, gedefinieerd als het moment van optreden van de
eerste spierzwakte (bijv. zwakte in de ledematen, dysartrie, dysfagie,
kortademigheid), <= 36 maanden vóór het screeningsbezoek.
4. Progressie op de ALSFRS-R tussen het eerste optreden van de ziekte en de
screening van -0,3 punten per maand of erger (berekend door de afname van de
totale score op de ALSFRS-R ten opzichte van 48 gedeeld door het aantal maanden
sinds de eerste symptomen van ALS).
5. SVC in staande houding >= 65% van de voorspelde waarde ten tijde van de
screening.
6. Gevaccineerd tegen N. meningitidis in de 3 jaar voorafgaand aan, of ten
tijde van, het begin van de behandeling met ravulizumab. Patiënten die binnen 2
weken na de meningokokkenvaccinatie beginnen met de behandeling met het
onderzoeksmiddel, moeten een behandeling met geschikte profylactische
antibiotica krijgen tot 2 weken na de vaccinatie.
7. Patiënten die aan het begin van hun deelname aan het onderzoek standaardzorg
krijgen voor ALS (d.w.z. riluzol en/of edaravone), in combinatie of als
monotherapie, moeten vóór de screening voldoende lang behandeld zijn volgens
een behandelingsschema met een stabiele dosis waarbij er geen plannen zijn de
dosis gedurende de onderzoeksperiode te staken of aan te passen. Daarbij gelden
de volgende termijnen:
-Indien een patiënt die met het onderzoek begint, riluzol krijgt, moet de
patiënt gedurende >= 30 dagen vóór dag 1 een stabiele dosis riluzol hebben
gebruikt.
-Indien een patiënt die met het onderzoek begint, edaravone krijgt, moet de
patiënt >= 60 dagen (2 behandelingscycli) vóór dag 1 zijn begonnen met edaravone.
NB: Patiënten die naïef zijn voor ALS-therapieën of die minstens 30 dagen vóór
de screening geen goedgekeurde ALS-therapieën hebben gebruiken, mogen wel
deelnemen aan het onderzoek.
8. Lichaamsgewicht >= 40 kg ten tijde van de screening.
9. Mannen en/of vrouwen
-Het gebruik van anticonceptie door mannen of vrouwen dient in overeenstemming
te zijn met de lokale regelgeving omtrent anticonceptiemethoden voor deelnemers
aan klinisch onderzoek.
10. In staat zijn schriftelijke of mondelinge geïnformeerde toestemming te
geven, met inbegrip van akkoord gaan met het voldoen aan de vereisten en
beperkingen die staan beschreven in het toestemmingsformulier en in dit
protocol.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Voorgeschiedenis van een N. meningitidis-infectie.
2. Infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (aangetoond aan de hand van
antilichaamtiter tegen hiv-1 of hiv-2).
3. Voorgeschiedenis van onverklaarde infecties.
4. Actieve systemische bacteriële, virale of schimmelinfectie in de 14 dagen
voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksmiddel op dag 1.
5. Aanwezigheid van koorts >= 38 °C (100,4 °F) in de 7 dagen voorafgaand aan de
toediening van het onderzoeksmiddel op dag 1.
6. Overgevoeligheid voor muizeneiwitten of voor een van de hulpstoffen van
ravulizumab.
7. Afhankelijkheid van invasieve of niet-invasieve mechanische beademing. Onder
afhankelijkheid van mechanische beademing wordt verstaan dat de persoon zonder
de beademing niet plat kan liggen (rugligging) of niet kan slapen, of dat de
persoon gedurende > 3 dagen per week > 6 uur per dag overdag gebruik maakt van
de mechanische beademing. Niet-invasieve beademing vanwege slaapapneu is
toegestaan in overleg met de medisch toezichthouder.
8. Iedere medische aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de
deelname van de patiënt aan het onderzoek negatief zou kunnen beïnvloeden, een
verhoogd risico voor de patiënt oplevert, of de beoordeling van de patiënt kan
verstoren.
9. De aanwezigheid van een instabiele psychiatrische ziekte of dementie die de
deelname van de patiënt aan het onderzoek negatief zou kunnen beïnvloeden, een
verhoogd risico voor de patiënt oplevert, of de beoordeling van de patiënt kan
verstoren.
10. Voorgeschiedenis van drugs- en/of alcoholmisbruik (volgens de Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders) binnen 1 jaar voorafgaand aan de
screening, die naar het oordeel van de onderzoeker beperkingen zou opleveren
voor de deelname van de patiënt aan het onderzoek.
11. Voorgeschiedenis van de ziekte van Parkinson, myasthenia gravis, multiple
sclerose, of een andere neurologische aandoening die naar het oordeel van de
onderzoeker de diagnose of de beoordeling van de patiënt kan verstoren.
12. Eerdere of huidige behandeling met een complementremmer.
13. Gebruik van intraveneus toegediende immunoglobulinen (IVIg's) in de 3 weken
voorafgaand aan de screening.
14. Heeft bij het begin van deelname aan het onderzoek een diafragmapacemaker
(diaphragm pacing system, DPS) of er zal naar verwacht gedurende het onderzoek
een DPS worden geplaatst.
15. Deelname aan een onderzoek naar een ander experimenteel product of
blootstelling aan een experimenteel geneesmiddel of hulpmiddel binnen 30 dagen
of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksmiddel vóór de screening, al naar
gelang wat het langst is, of iedere eerdere blootstelling aan gentherapie.
16.Ontvangst van stamceltransplantatietherapie als onderzoeksbehandeling voor
ALS <90 dagen vanaf de datum van de laatste transplantatie.
17. Zwanger zijn, borstvoeding geven of de bedoeling hebben zwanger te worden
gedurende het onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-004619-30-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04248465 |
| CCMO | NL72466.056.20 |