Continue versus intermitterend voeden in kritiek zieke kinderen: een Proof-of-concept

Recent hebben we middels een grote gerandomiseerde studie aangetoond dat het
onthouden van parenterale voeding (PN) gedurende de eerste week van kritiek
ziek zijn superieur is boven vroeg (<48 uur) starten van parenterale voeding.
De interventie (laat PN) reduceerde de intensive care en ziekenhuis opnameduur
en verminderde het aantal nieuwe infecties. Het voordeel van deze
contra-intuïtieve voeding strategie, waarin macronutriënten intake lager is,
komt waarschijnlijk door de activatie van autofagie door activatie van de
vasten respons. Autofagie is een natuurlijk intracellulair en katabool proces,
waarbij eigen celcomponenten worden hergebruikt. Dit proces is cruciaal voor
herstel en behoud van functie van cellen. Autofagie is mogelijk een beschermend
proces voor orgaanverval tijdens kritieke ziekte. Op de intensive care kinderen
afdeling is het continue toedienen van enterale voeding (EN) op dit moment het
standaard beleid. Wetenschappelijk bewijs voor deze strategie mist. Door het
intermitterend toedienen van enterale voeding, waarbij tijdens de nacht een
fysiologische vasten periode aanwezig is, wordt autofagie mogelijk geactiveerd.
Daarnaast zorgt deze voeden/vasten strategie mogelijk ook voor een natuurlijk
circadiaan ritme. Zodoende kan een dergelijke voeding strategie van invloed
zijn op essentiële mechanismen zoals immunologie, metabolisme,
neuropsychologie en farmacodynamiek, en mogelijk het herstel van kritieke
ziekte verbeteren.

De belangrijkste onderzoeksdoelstellingen voor de proof-of-concept studie zijn
het aantonen van de haalbaarheid en de veiligheid van een dagelijkse
voeden/vasten cyclus bij kritiek zieke kinderen. Hierbij willen we in
verschillende leeftijdsgroepen een adequate vastenrespons aantonen, maar de
macronutriënten intake in gelijk houden in vergelijking met standaard continue
voeding toedienen. Onze hypothese is dat tijdens kritieke ziekte via
intermitterend voeden haalbaar en veilig is en uiteindelijk een vasten respons
en autofagie activeert. Dit kan in potentie leiden tot een sneller herstel en
verminderde intensive care opname. Deze laatste hypothese zal, indien de
proof-of-concept veilig en haalbaar is, getoetst moeten worden in een groter
gerandomiseerd onderzoek met relevante klinische uitkomstparameters.

Deze gerandomiseerde proof-of-concept studie heeft als doel om de haalbaarheid
en veiligheid van intermitterend voeding toedienen te testen in kritiek zieke
neonaten (*28 dagen), zuigelingen (wordt onder andere bepaald door het behalen van vergelijkbare toediening van
macronutriënten. Op basis van volwassen pilotstudie data (ongepubliceerde data)
en glucose controle data van de PEPaNlC RCT (n=1440 CCMO projectnr:
NL38772.OOO.12 / MEC-2012-412 / EudraCT 2012-000811-10 / S54127 / NCTOI
536275), wordt verwacht dat een vastenperiode van 12 uur optimaal is bij
oudere kinderen. Omdat ook bij gezonde kinderen (nachtelijke) vasten peiodes
leeftijd specifiek zijn, zal de vastenperiode worden aangepast naar 10 uur voor
zuigelingen en 8 uur voor neonaten. De studie interventie periode zal maximaal
14 dagen duren of korter indien het kritiek zieke kind ontslagen wordt van de
afdeling, overlijdt, of zelfstandig kan eten. In beide groepen is de
macronutriënten doel gelijk en zal de voeding inname gedurende de opname worden
verhoogd tot het doel gehaald wordt. Gelijke voeding inname zal worden behaald
door een hogere intake gedurende de dag in de interventie groep en door middel
van gebruik van hogere energie/eiwit voeding. Het toedienen van enterale en
parenterale voeding (timing en doelen) zal worden gegeven via de laatste
richtlijnen in alle kinderen. Enterale voeding zal zo vroeg mogelijk (<24 uur)
gestart worden, tenzij er een contra-indicatie voor bestaat en opgehoogd worden
gedurende de opname.
Parenterale voeding (macronutriënten) zat toegediend worden na dag 7, indien
enterale voeding nog onvoldoende is (<80% van doel). Micronutriënten zullen in
beide groepen parenteraal toegediend worden indien enterale intake <80% van
doel is. Om het risico voor het ontwikkelen van een hypoglycaemie te verlagen
zal er gedurende de nachtelijke vasten periode een aantal maatregelingen worden
genomen: 1) leeftijdsafhankelijke vasten periodes zullen worden toegepast, 2)
frequente glucose controles worden verricht 3) insuline zal één uur voor vasten
periode worden gestopt (indien van toepassing), 4) neonaten en zuigelingen
zullen een onderhoudsinfuus met glucose ontvangen (respectievelijk ±1 mg/kg/min
glucose en ±0.5 mg/kg/min glucose), tenzij het kind hiermee een hyperglycaemie
ontwikkelt of er een contra-indicatie voor het geven van glucose is. In dit
geval zal het glucose infuus worden verminderd of gestopt.

De voeding strategie "continue voeden" is momenteel het standaard beleid op de afdeling, waardoor dit als controle fungeert. In de controle groep zal enterale voeding en vanaf dag 7 ook parenterale voeding doorlopend gedurende 24 uur worden toegediend. Bij de interventie groep 'intermitterend voeden" zal gedurende de nacht 12 uur lang (zuigelingen 10 uur, neonaten 8 uur) een fysiologische vasten periode worden aangehouden, waarin zowel geen enterale voeding of parenterale voeding (vanaf dag 7) zal worden gegeven. In deze groep zal overdag een grotere hoeveelheid voeding worden gegeven om de macronutriënten intake gelijk te houden tussen de groepen.

Risico's en belasting van de studie zullen naar verwachting minimaal zijn. Het
risico behorende bij randomisatie in een van beide voeding strategieën beperkt
zich tot een mogelijk verhoogd risico op ontwikkeling van een hypoglycaemie in
de interventie groep tijdens de vasten periode en tot een mogelijk verhoogd
risico op gastro-intestinale intolerantie. Veiligheidsmaatregelen worden
genomen om deze risico's te verminderen door middel van regelmatig controles
van glucose, lactaat en tolerantie. Extra belasting van deelname aan de studie
bestaat uit: 1) meer bloedafname, waarvoor niet extra geprikt wordt, 2) niet
invasieve neuro-monitoring en 3) de afname van speeksel swabs.
Dit probleem is specifiek voor een kritiek zieke populatie. Een vergelijkbaar
onderzoek is ook uitgevoerd bij volwassen IC-patiënten in Leuven
(ongepubliceerde gegevens). Hoewel de resultaten van de volwassen studie
essentiële informatie hebben opgeleverd voor het ontwerp van de
proof-of-concept studie, kan deze volwassen pilotstudie NIET één op één worden
vertaald naar de pediatrische patiënt, omdat kritisch zieke kinderen van
verschillende leeftijdsgroepen verschillende metabole en voedingsproblemen
hebben. De patiëntengroep van ernstig zieke kinderen (0 - 18 jaar)
vertegenwoordigt een aanzienlijk deel van de wereldwijde IC-bevolking. Hierom
moet ook de haalbaarheid en veiligheid worden bepaald in de populatie van
ernstig zieke kinderen.