Glycemische controle op de ICU, ondersteund door Glycostat.

Flowsion A / S (www.flowsion.dk) heeft het GlycostatTM-systeem ontwikkeld. Het
is bedoeld voor het continu meten, registreren en volgen van het
bloedglucosegehalte (BGL) bij ernstig zieke patiënten, dat wil zeggen patiënten
die intensief worden behandeld in de operatiekamers, spoedeisende hulp,
verkoever/PACU en een Intensive Care Unit (ICU). Daarnaast heeft Glycostat een
algoritme dat advies geeft over de insuline-infusiesnelheid die, indien
aangehouden, een goede glucosecontrole geeft.
Hyperglykemie komt bij de IC-patiëntenpopulatie zeer frequent voor, als gevolg
van o.a. verworven stress-geïnduceerde insulineresistentie. Het is bekend dat
hyperglycemie geassocieerd wordt met staat een toename van ernstig
gecompliceerd beloop (outcome met betrekking tot zowel mortaliteit als
morbiditeit). Twee grote prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde
onderzoeken hebben aangetoond dat hyperglykemie niet alleen een indicatie is
voor een slechte uitkomst, maar dat ook het behandelen van deze patiënten met
grote insulinedoses om de glucosespiegels terug te brengen tot het normale
bereik zowel de mortaliteit als de morbiditeit aanzienlijk kan verminderen (5
en 6).
Als resultaat van de twee grote onderzoeken van Greet Van Den Berghe wordt er
meer aandacht besteed aan glucosecontrole op de ICU-setting. Aangezien de
hersenen echter voor hun energieproductie uitsluitend van glucose afhankelijk
zijn, bestaat er grote bezorgdheid over het mogelijk overdoseren van insuline
en het veroorzaken van hypoglykemie, wat kan leiden tot hersenbeschadiging en
overlijden. Als gevolg hiervan wordt het streefniveau voor bloedglucose vaak
verhoogd boven de algemeen geaccepteerde normale streefwaarde (dwz 8,3 mmol/L
in plaats van 4,4 tot 6,1 mmol/L) als compromis tussen de voordelen van het
verlagen en normaliseren van de bloedglucose en het gevaar van hypoglykemie.
Dit advies is gebaseerd op de bevindingen van de zogenaamde NICE Sugar-studie
waarin patiënten grote hoeveelheden insuline kregen zonder dat frequent genoeg
de glucoseconcentratie werd gemeten. Dit resulteerde in een verhoogde
mortaliteit in de te strakke glucosestudiegroep in vergelijking met het hogere
glucoseconcentratie streefwaarde van de controlegroep.
Hoewel het voordeel van strakke glucosecontrole niet is bevestigd in recenter
gepubliceerd werk, is men het er algemeen over eens dat glucosecontrole
belangrijk is. Continue monitoring, ondersteund door een algoritme, zou niet
alleen gunstig zou zijn voor de patiënten, maar ook antwoord kunnen geven op
enkele van de openstaande vragen binnen het gebied van strakkere
glucosecontrole.
Ongeacht de specifieke streefwaarde van de glucosespiegel zijn
arbeidsintensieve frequente bloedglucosemetingen en berekeningen van de
benodigde insuline-infusiesnelheid vereist bij het begin van de
insuline-infusietherapie, totdat de patiënt stabiele glucosewaarden laat zien.
De te verwachten hoogste frequentie van bloedafname voor de glucosemonitoring
in de vroege fase van het onderzoek is tweemaal per uur. Zodra deze
glucosewaarden een stabiele trend laten zien kan doorgaans worden volstaan om
iedere vier uur bloedglucosemeting uit te voeren. Bloedglucose wordt momenteel
gemeten door bloedmonsters (arterieel, capillair of veneus) van de patiënt af
te nemen en met behulp van een centrale laboratoriumanalyse, een
bloedgasinstrument, een vaste laboratoriumanalysator die lokaal op de IC is
geplaatst, een point-of-care (POC) glucosemeter of een strip (vergelijkbaar met
die gebruikt door mensen met diabetes in de thuis situatie) de glucose waarde
te bepalen. Handmatige
afname van bloedmonsters en bloedglucosemetingen worden gewoonlijk 12 tot 24
keer per dag verricht gedurende een periode van enkele dagen om te controleren
op veranderingen in de reactie van de patiënt op de insulinetherapie en om
ervoor te zorgen dat insuline wordt toegediend in overeenstemming met de
voeding van de patiënt.
Aangezien Glycostat glucosewaarde continu en nauwkeurig kan meten en vervolgens
de insuline-infusiesnelheid kan berekenen leidt dat tot de best haalbare
glucose controle. Hierdoor kan Glycostat mogelijk de arbeidsinspanning met
betrekking tot glucosecontrole verlagen en mogelijk bijdragen tot een
verbeterde glucosecontrole op de ICU, wat betekent dat er meer tijd binnen
bereik is, minder hyper- en minder hypoglykemische gebeurtenissen, minder
fluctuaties.

Hoofddoel:

Om te bepalen of de tijd in het gewenste glucose bereik equivalent is door het
advies over de insuline-infusiesnelheid van het Glycostat-algoritme te volgen
in vergelijking met historische gegevens op de ICU. De historische gegevens
voor glucose controle omvatten ten minste 40 anonieme patiënten (met dezelfde
inclusie-/uitsluitingscriteria) die zijn geëxtraheerd uit EPIC (het
gezondheidszorginformatiesysteem van het ziekenhuis), of de NICE-database en
die anoniem zijn geanalyseerd

3. Ontwerp van het onderzoek
Alle geïncludeerde patiënten maken deel uit van de onderzoekgroep:
- Onderzoeksgroep: Geïncludeerd patiënten ondergaan glucosecontrole middels
Glycostat. Het advies vanuit het Glycostat algoritme dat betrekking heeft op de
insuline-infusiesnelheid wordt gevolgd, zolang de ICU-staf van mening is dat
het insulineinfusieadvies acceptabel is.
De infusie van insuline vindt uitsluitend plaats op advies van Glycostat. De
Glycostat-meting van BGL wordt te allen tijde weergegeven op het grote
Glycostat-aanraakscherm. Bovendien toont een trendcurve op het scherm de
geschiedenis van de BGL van de patiënt vanaf het begin tot de 72 uur verstrijkt.
De Glycostat meting van de bloedglucose concentratie zal gedurende de 72 uur
die het onderzoek duurt, 40 keer worden gecontroleerd (40 bloedgasmetingen per
72 uur) door vergelijking met de bloedgasanalyse. Op deze manier wordt
gewaarborgd dat er geen ernstige hypo- of hyperglykemische aanvallen kunnen
ontstaan.
Wanneer de verpleegkundige het advies van Glycostat voor infusie van insuline
niet in acht neemt, wordt aangenomen dat hiervoor een goede medische reden
bestaat.
Het doel is om het onderzoek in totaal binnen 180 dagen uit te voeren. Elke
patiënt zal gedurende 72 uur worden gevolgd. Het maximale aantal bloedmonsters
dat nodig is voor het onderzoek is 40 bloedmonsters a 5ml gedurende 72 uur.
De studie is een prospectieve, open-label, eenarmige klinische studie op één
locatie.
Alle patiënten krijgen een intraveneuze Glycostat-sonde in het distale /
proximale / mediale lumen van de centrale veneuze katheter (CVC). Met
betrekking tot de indicatie voor de CVC kan worden opgemerkt, dat de CVC reeds
is ingebracht op andere klinische gronden en niet specifiek voor de deelname
aan dit onderzoek. Alle patiënten worden onderworpen aan glucosemetingen via
maximaal 40 bloedgasmetingen. Elk bloedmonster is maximaal 5 ml. De
blootstelling aan Glycostat is 72 uur. De bloedgasmonsters voor het onderzoek
worden gelijkmatig verdeeld over de 72 uur.

De historische patiëntgegevens (BGL en insulinedosering) zijn anoniem
geëxtraheerd uit EPIC (het Healthcare Information System van het ziekenhuis) of
de NICE-database, zijn anoniem geanalyseerd en worden gebruikt om te
onderzoeken of het algoritme in Glycostat kan helpen het glykemische niveau
onder controle te houden van de onderzoeksgroep op een manier die gelijkwaardig
is aan de normale praktijk van de kliniek.
De in- en exclusiecriteria behalve geïnformeerde toestemming zijn dezelfde voor
de onderzoeksgroep als voor de historische gegevens.
Patiënten zijn over het algemeen anoniem voor de sponsor. Bij gebruik van
versleutelde gegevens dient de AVG te worden gevolgd.

De ICU van het ziekenhuis heeft de streefwaarde voor patiënten in het glucose
controle protocol als volgt vastgelegd: Non-sepsis patiënten:
bloedglucoseconcentratie hoger dan 4.5 mM, lager dan 6.5 mM.
Sepsis patiënten: bloedglucoseconcentratie hoger dan 4.8 mM, lager dan 8.3 mM.


8.1 Onderzoeksparameters / eindpunten
8.1.1 Belangrijkste onderzoeksparameter / eindpunt
De tijd in het gewenste glucose bereik voor de onderzoeksgroep wordt berekend
als het percentage tijd binnen een onderste en bovenste bloedgasgrens voor alle
studieobjecten. De onder- en bovengrens worden ingesteld op respectievelijk 4,5
mmol/L en 6,5 mmol/L voor patiënten zonder sepsis en respectievelijk 4,8 mmol/l
en 8,3 voor patiënten met sepsis. De gerapporteerde gegevens zijn het
gemiddelde, de veranderingssnelheid, de standaarddeviatie en het
betrouwbaarheidsinterval. De veranderingssnelheid wordt berekend door
differentiatie van de bloedglucosespiegel met betrekking tot de tijd en het
betrouwbaarheidsinterval wordt berekend op basis van de
bootstrap-percentielmethode.

De gegevens worden vergeleken met historische gegevens van de klinische locatie
zoals opgeslagen in EPIC, het Healthcare Information System van het ziekenhuis
of uit de NICE-database. De historische gegevens tonen de tijd binnen het
bereik die is bereikt voor vergelijkbare patiënten (dezelfde
in-/uitsluitingscriteria) als de patiënten van de onderzoeksgroep. Door de
time-in-range-gegevens van de historische gegevens te vergelijken met de
time-in-range-gegevens van de onderzoeksgroep, willen we equivalentie aantonen
in de tijd binnen het bereik wanneer de insuline-infusiesnelheid wordt bepaald
door Glycostat.

8.1.2 Andere onderzoeksparameters (indien van toepassing)
Glycostat heeft informatie nodig over de lengte en gewicht (BMI) van de
proefpersonen om het algoritme te laten functioneren.
Daarnaast heeft Glycostat informatie nodig over de insuline-infusiesnelheid.

8.1.3 Randomisatie, blindering en toewijzing van behandelingen
Er zal geen randomisatie plaatsvinden. De studie zal worden uitgevoerd als een
open-label eenarmige studie.

De BGL van alle patiënten die in de onderzoeksgroep zijn opgenomen, zal worden
gecontroleerd met behulp van de Glycostat-meetwaarden. De door Glycostat
aanbevolen insuline-infusiesnelheid zal worden gevolgd, indien het IC-personeel
van mening is dat het insuline-infusieadvies er redelijk en veilig uitziet.

8.2 Studieprocedures
Voor aanvang van de klinische studie zal Flowsion, zo nodig meerdere keren, een
trainingssessie organiseren voor alle verpleegkundigen en anesthesiologen die
actief deelnemen aan de klinische studie. In deze training wordt het algemene
gebruik van Glycostat inclusief een praktische demonstratie behandeld en zal
expliciet aandacht worden besteed aan het inbrengen van de sensor in de CVC met
behulp van echoscopie. Bij verdere training zal aandacht worden besteed aan het
gebruik van de CRF formulieren (Case Report Forms).
Alle anesthesiologen zijn vaardig in het plaatsen van de CVC katheter. Alle
sensoren en katheters worden onder begeleiding van echoscopie ingebracht en de
tip van de sensor en de CVC zal worden gecontroleerd.
Wanneer nieuwe medewerkers aan de studie gaan deelnemen, zullen deze door
Flowsion worden getraind voordat zij een actieve rol in de studie krijgen.
Opmerking: voor starten van het systeem zijn er instellingen bepaald door de
afdeling, die onder reguliere omstandigheden niet door de gebruiker mogen
worden gewijzigd, bv, de eenheid mg/dl of mmol/L. Dit ontstaat door het gebruik
van verschillende eenheden in verschillende landen.
Instelling van het streefniveau voor de bloedglucosespiegel:
instelling van het gewenste streefniveau is onderdeel van de training. Voor
instelling van het streefniveau is de hoofdonderzoeker resp. een persoon
aangewezen door de hoofdonderzoeker verantwoordelijk. De gebruikte
streefwaarden worden beschreven in het document *insulin therapie_intensief".
In dit interne document van Sankt Antonius wordt gesteld:
Doel
• Behandeling van hyperglykemie in overeenstemming met de instructies voor
intraveneuze toediening van insuline.
• Streven naar normoglycemie (glucoseniveau van 4.5-6.5 mmol/l).
• Minimaliseren van hypoglykemische aanvallen (glucoseniveau <3.9 mmol/l).
• Patiënten met sepsis krijgen een niveau van of 4.8-8.3 mmol/L.

De startprocedures zijn beschreven in de handleiding (IFU - Instruction for
Use) voor Glycostat. De opstartvolgorde tot kalibratie wordt weergegeven op het
Glycostat-display. De procedure kan als volgt worden samengevat:
De Glycostat-applicatie wordt gestart op het basisstation door te dubbelklikken
op het Glycostat-app-pictogram op het touchscreen.
Er klinkt een geluidssignaal. Als de gebruiker het hoort, bevestigt de
gebruiker dit op het touchscreen.
Glycostat vraagt u vervolgens om patiëntgegevens in te voeren zoals weergegeven
op het patiënt-ID-scherm. Voer de patiënt-ID (studienummer) in via het
touchscreen-toetsenbord volgens de procedure van uw ziekenhuis.
Voer vervolgens het lichaamsgewicht van de patiënt in kg in en druk op
Bevestigen op het touchscreen.
Voer vervolgens de huidige insuline-infusiesnelheid in ml / uur in en druk op
bevestigen.
Vervolgens is het tijd om de Glycostat-sonde te installeren:
a. Open de complete set van de Glycostat-sonde
b. Gebruik de Glycostat Probe 20 of 16 cm verpakking afhankelijk van de lengte
van de geplaatste Arrow CVC. Inspecteer de verpakking van de sonde en
introducer voordat u deze opent om de integriteit van de verpakking te
controleren.
c. Als de verpakking niet beschadigd is, pak dan de Glycostat Probe 16 of 20 cm
verpakking uit. Houd er rekening mee dat de sonde en de CVC-introducer steriel
worden geleverd. Let op: gebruikers moeten tijdens het inbrengen aseptische
technieken toepassen.
d. Deze stap moet worden uitgevoerd door een arts. Steek de voerdraad helemaal
in het distale lumen van de CVC totdat de voerdraad aan de CVC-Luer-lock
aansluiting kan worden bevestigd. Beweeg de begeleidingsdraad een paar keer in
en uit om binnen de CVC wat meer ruimte te creëren op de mogelijk smalle
plaatsen in het midden en aan de distale punt van de katheter.
Gooi de begeleidingsdraad weg.
e. Steek vervolgens de sonde in het distale lumen van de centraal veneuze
katheter met behulp van de CVC-introducer. De sonde moet helemaal worden
ingebracht totdat de Luer-aansluiting van de sonde op de Luer-aansluiting van
het CVC distale lumen kan worden geschroefd.
Let op: De microdialyse-sonde kan worden ingebracht, op voorwaarde dat de CVC
op meer dan 2,5 cm van het atrium wordt geplaatst om risico's voor de patiënt
te voorkomen.
Plaatsen van de sensor vindt plaats onder begeleiding van echoscopie op
dezelfde manier als bij het plaatsen van de CVC. Op deze manier wordt
gewaarborgd dat de tip van de sensor zonder gevaar voor de patiënt op de juiste
positie wordt geplaatst. Alle anesthesiologen zijn vaardig in het gebruik van
echografie.
f. Gooi de CVC-introducer weg.
g. Neem het volgende pakket (Consumable Kit package). Inspecteer de verpakking
voordat u deze opent om de integriteit van de verpakking te controleren.
h. Als het pakket niet beschadigd is, pak dan het pakket met verbruiksartikelen
uit.
ik. Sluit Luer-locks van de sonde aan op de satelliet.
j. Plaats de front-end in de satelliet.
k. Sluit het deksel van de satelliet.
l. Bevestig de satelliet aan de patiënt volgens de normale praktijk van uw ICU.
m. Plaats de reagenscassette in de basiseenheid.
n. Sluit het deksel.
Als alle bovenstaande taken zijn uitgevoerd: Druk op Bevestigen op het scherm
Waarschuwing: trek niet aan de sonde wanneer deze aan de CVC is bevestigd
Waarschuwing: gebruik de USB-poort niet tijdens het plaatsen van de sonde.
Let op: Let erop dat u de slangen zo plaatst dat het risico op verstrikking
wordt verminderd.
Let op: Dagelijks controleren of lekkage van reagentia is opgetreden.
Na bevestiging gaat het systeem in de Priming-modus. Dit duurt 30-60 minuten
Vervolgens informeert het systeem dat het vullen is voltooid. Druk op de knop
Kalibratie starten
Het kalibratiescherm stap 1 wordt weergegeven op het display. Neem binnen 5
minuten een bloedgasmonster om de glucosewaarde te meten. Druk op de knop
Bloedmonster genomen.
Kalibratiescherm 2 wordt weergegeven op het display
Voer de bloedglucosewaarde in de weergegeven eenheden in en druk op de knop
Kalibreren Vervolgens wordt het hoofdscherm zonder glucosewaarde weergegeven.
Opmerking: kalibreren bij hypoglykemie is niet mogelijk. Verhelpen van de
hypoglykemie heeft een hogere prioriteit dan het kalibreren van de GLYCOSTAT.
De bloedglucosespiegel (BGL) zoals gemeten door Glycostat wordt met een
vertraging van 12 minuten weergegeven. Denk eraan dat als gevolg van deze
vertraging, de glucosewaarden van 12 minuten geleden op het scherm worden
weergegeven.
Opmerking: Glycostat* meet de centrale veneuze bloedglucoseconcentratie continu
met een vertraging van 12 minuten. Hoewel T1/2 bij snelle insuline 5 minuten
bedraagt, varieert de bloedglucoseconcentratie als gevolg van insuline
langzamer, typisch niet meer dan 2 mM in 20 minuten. Wanneer Glycostat* een
dergelijk snelle daling meet waarbij de bloedglucoseconcentratie binnen het
gewenste gebied valt, zal het algoritme adviseren om de infusie van insuline te
stoppen. Er wordt dan alleen advies voor infusie van insuline gegeven wanneer
de bloedglucoseconcentratie weer een stijgende trend laat zien. Een ander
voordeel van het Glycostat* apparaat is dat de bloedglucose continu wordt
gemeten met een samplefrequentie van 2 metingen per seconde. Dit geeft de
verpleegkundige een vroege indicatie van de richting waarin de
bloedglucoseconcentratie zich beweegt en biedt de mogelijkheid om betere
beslissingen te nemen voor het bijstellen van de infuussnelheid ten opzichte
van alternatieve methoden waarbij de bloedglucoseconcentratie met een veel
lagere frequentie wordt gemeten.

1. Wanneer de vertraging van ongeveer 12 minuten is verstreken, wordt de
bloedglucosewaarde weergegeven.
2. Het systeem zal proberen de bloedglucosewaarde van de patiënt te reguleren
tot een streefwaarde die het gemiddelde is van de bovenste en onderste
bloedglucose grenswaarden. Dit wordt verkregen door aanbevelingen voor
insuline-infusiesnelheid te geven.
Het regelsysteem zal de BGL agressiever naar de doelwaarde drijven wanneer de
BGL buiten de controlelimieten valt.
De aanbevolen insuline-infusiesnelheid wordt op het display weergegeven als
deze meer afwijkt van de huidige insulineinfusiesnelheid dan is gespecificeerd
in de instellingen van de afdeling.
3. Als de insuline-infusiesnelheid is aangepast, wijzigt u deze ook op het
systeem door op de knop Insuline-infusiesnelheid te drukken. Het scherm
verschijnt en de insuline-infusiesnelheid kan worden ingevoerd. De weergegeven
aanbevolen insulineinfusiesnelheid verdwijnt als deze niet meer afwijkt van de
ingevoerde insuline-infusiesnelheid dan gespecificeerd door de instelling van
de afdeling.
Wanneer de verpleegkundige het advies van Glycostat voor infusie van insuline
niet in acht neemt, wordt aangenomen dat hiervoor een goede medische reden
bestaat.
Opmerking: de verpleegkundigen ontvangen het advies voor hetgeen voor Glycostat
is toegestaan door de geldende regelgeving hoewel een *closed loop*controle het
uiteindelijke doel is. Dit betekent controle in ziekenhuizen waar de
infusiepomp door het glucosemeetsysteem wordt geregeld. Wanneer de
verpleegkundigen dit advies niet in acht nemen, kan de patiënt te maken krijgen
met hyper- of hypoglykemische aanvallen. Dit kan ook gebeuren bij handmatige
regeling. Het gevaar voor hypo- of hyperglykemische aanvallen is geringer bij
gebruik van Glycostat, omdat de glucoseconcentratie permanent wordt geregeld en
alarmsignalen worden gegeven bij een hypo- of hyperglykemische aanval. Dit is
niet het geval bij een handmatig protocol.
De logbestanden van Glycostat bevatten de adviezen die door Glycostat worden
gegeven. Daarnaast wordt vastgelegd of de verpleegkundige de infuussnelheid
wijzigt of niet.
Naast de CRF (Case report forms) is het noodzakelijk om de infuussnelheid te
noteren zoals weergegeven op Glycostat en de infuussnelheid bij het nemen van
een bloedmonster voor metingen in deze studie.
4. Het systeem moet dagelijks worden gekalibreerd met behulp van een meting van
een bloedgasmonster.
Het aftellen naar kalibratie wordt bovenaan het scherm weergegeven, maar het
systeem kan desgewenst altijd worden gekalibreerd.
Wanneer het tijd is om te kalibreren, wordt de gebruiker hiervan op de hoogte
gesteld en wordt de kalibratie tijdens het opstarten op dezelfde manier
uitgevoerd als de kalibratie.
Als het systeem de afgelopen 26 uur niet is gekalibreerd, stopt het systeem met
het weergeven van bloedglucosemetingen.
5. Zowel bij optreden van een hypo-of hyperglycemie verschijnen er alarmen.
6. Het verbruiksmateriaal moet om de derde dag worden vervangen. Bovenaan het
scherm is een count-down zichtbaar. Een waarschuwing en alarm waarschuwt de
gebruiker wanneer het tijd is om disposibles te vervangen. Voor het verwisselen
van dit verbruiksmateriaal moet de sonde van de patiënt worden verwijderd en
het systeem worden uitgeschakeld door de aan/uit-knop gedurende ~5 seconden
ingedrukt te houden. Als het scherm zwart is, moet u de stroomtoevoer van het
net loskoppelen. Verwijder vervolgens de cassette uit het basisstation en gooi
het weg volgens het afdelingsbeleid. Als u Glycostat voor deze patiënt wilt
blijven gebruiken, voer dan een volledige nieuwe start uit.
7. Glycostat wordt vergeleken met de metingen van de BGA (bloedgasanalyse).
Gedurende 72 uur worden 40 monsters van 5 ml vanuit de CVC genomen en in de BGA
geanalyseerd. Er wordt gebruik gemaakt van CRF's om de tijd van het monster en
de meting van de bloedglucosewaarde te noteren om zgn. overeenkomende paren te
krijgen (vergelijking van de meting via BGA en de meting van Glycostat op
hetzelfde moment). BGA's (apparatuur voor bloedgasmeting) worden gebruikt om de
meting van Glycostat te vergelijken omdat een bloedgasmeting nauwkeurig genoeg
is voor gebruik op de IC-afdeling en handiger is dan alle bloedmonsters naar
het lab te sturen. Let erop dat de 40 metingen met een BGA moeten worden
geanalyseerd en niet met de op de locatie aanwezige POC apparatuur. Naast de
CRF (Case report forms) is het noodzakelijk om de infuussnelheid te noteren
zoals weergegeven op Glycostat en de infuussnelheid bij het nemen van een
bloedmonster voor metingen in deze studie.
Opmerking: omdat de verpleegkundigen de meting van de bloedgaswaarden zelf
uitvoeren, zijn de resultaten direct beschikbaar om te vergelijken met de
display van de Glycostat.
8. Studiegroep: bij alle deelnemende patiënten wordt de glykemische index
gecontroleerd met behulp van de Glycostat meetwaarden waarbij de infuussnelheid
van Glycostat wordt aangehouden zolang de medewerkers van de IC-afdeling van
mening zijn dat het advies voor het insuline-infuus acceptabel is. De
medewerkers van de IC-afdeling hebben alle benodigde informatie met betrekking
tot de bovenstaande opmerking. Wanneer de medewerkers van de IC-afdeling
besluiten om het advies niet op te volgen, moet dit worden genoteerd.
8.3 Intrekken van deelname aan de studie door de patiënt zelf of onderzoeker
De proefpersonen kunnen het onderzoek te allen tijde om welke reden dan ook
verlaten en kunnen dat doen zonder dat er een gevolg is voor hun behandeling.
De onderzoeker kan ook besluiten om een proefpersoon om dringende medische
redenen uit het onderzoek te verwijderen.
In situaties waarin een patiënt toestemming heeft gegeven via een wettelijk
vertegenwoordiger, zal de patiënt met betrekking tot de toestemming gegeven
door de vertegenwoordiger, om toestemming worden gevraagd zodra de patiënt in
staat is om de informatie te begrijpen.

8.4 Vervanging van individuele proefpersonen na staken van deelname aan het
onderzoek
Nieuwe patiënten zullen worden toegevoegd ter vervanging van de patiënten die
zich hebben teruggetrokken uit het onderzoek om de 20 inschrijvingen van
patiënten in totaal te garanderen.
8.5 Follow-up van proefpersonen die zich uit de behandeling hebben
teruggetrokken
Er is geen follow-up voor patiënten die zich uit het onderzoek hebben
teruggetrokken.
8.6 Tijdige beëindiging van het onderzoek
Er is niet voorzien in een voortijdige beëindiging van het onderzoek.
8.7 Informatie over Glycostat* ALARMS
Met betrekking tot de Glycostat* alarmmeldingen verwijzen we naar het
onderzoeksprotocol hoofdstuk 8.7 Informatie over Glycostat* alarmmeldingen -
omdat hier afbeeldingen zijn opgenomen.

De ingeschreven patiënten zullen gedurende de 72 uur van de inschrijving tot 40
bloedmonsters van 5 ml geven. Het bijbehorende infectierisico en het
bloedverlies zijn de belangrijkste nadelen voor de ingeschreven patiënten.
De klinische evaluatie van Glycostat heeft aangetoond dat het apparaat
bloedglucosewaarden kan meten met een nauwkeurigheid die vergelijkbaar is met
die van veelgebruikte bloedglucose -apparaten.
BGA's (apparatuur voor bloedgasmeting) zijn nauwkeurig genoeg voor gebruik op
de IC-afdeling en handiger dan alle bloedmonsters naar een centraal lab te
sturen.
Het biedt patiënten het extra voordeel dat de meting continu is en dat alarmen
worden geactiveerd zodra een hyper- of hypoglemie wordt vastgesteld. Zo kunnen
ICU-medewerkers dit vroegtijdig herkennen en adequaat reageren op de waarneming
dat de bloedsuikerspiegel van de patiënt te hoog of te laag is.
Hierdoor wordt het voor hen mogelijkwellicht gemakkelijker de glucose te
monitoren.
Naast de meetfunctie berekent Glycostat een aanbevolen insuline-infusiesnelheid
om de bloedglucosewaarde van de patiënt binnen de door het klinisch personeel
vastgestelde boven- en ondergrenzen te houden. De huidige stand van de techniek
voor het regelen van de bloedglucoseconcentratie wordt gedaan door te kijken
naar de meest recente handmatige bloedglucosemetingen en via een papieren of
geautomatiseerd protocol, handmatig te bepalen welke insuline-infusiesnelheid
moet worden toegepast.
De algoritmen worden doorgaans geïmplementeerd als schriftelijke instructies,
waarbij berekeningen worden uitgevoerd door ICUpersoneel wanneer een nieuwe
glucosewaarde beschikbaar is (meestal elke 1-4 uur).
Computer gebaseerde algoritmen die erop gericht zijn om het verplegend
personeel advies te geven over de insulineinfusiesnelheid zijn in de handel
verkrijgbaar geworden, hetzij als zelfstandige (stand-alone) software, hetzij
als onderdeel van halfautomatische insuline-infusiesysteem. Studies hebben
aangetoond dat geautomatiseerde protocollen beter presteren om de
bloedglucosewaarden van de patiënt binnen bepaalde grenzen te houden dan
handmatige protocollen.
Door geautomatiseerd advies over insuline-infusiesnelheid te combineren met
continue bloedglucosemonitoring, biedt Glycostat patiënten het voordeel om de
bloedglucosewaarde binnen vastgestelde grenzen te houden, terwijl hyper- of
hypoglycemie wordt vermeden. Juist omdat deze uitschieters van
bloedglucosewaarden geassocieerd worden met een gecompliceerd beloop op de IC
en langere IC-opnameduur.
2.1 Samenvatting van bekende en potentiële risico's en voordelen
2.1.1 Klinische achtergrond en medisch voordeel
Glycostat is bedoeld voor gebruik bij ernstig zieke volwassenen op Intensive
Care Units (ICU's), waar het kwantitatieve continue monitoring van de
bloedglucosespiegel en advies over de insuline-infusiesnelheid biedt. Het
klinische evaluatierapport van Glycostat. bevat een gedetailleerde samenvatting
van de klinische achtergrond voor glucosemonitoring en glucose regulatie bij
deze patiëntenpopulatie.
Belangrijk is het vermijden van complicaties van hyperglycemie (hoge
bloedglucose) en hypoglckemie (lage bloedglucose), die veel voorkomen bij
ernstig zieke patiënten. Hyper- en hypoglykemie gaan gepaard met een hoog
risico op nadelige klinische outcome.
Cruciaal om verdere complicaties te voorkomen maakt het van belang de
bloedglucosewaarden bij IC-patiënten om binnen de voorgeschreven grenzen te
houden. Momenteel zijn er verschillende commercieel beschikbare technologieën
om bloedglucosewaarden te meten in de ICU: Central
Laboratory Devices (CLD), Handheld Point-of-Care (POC) -apparaten en Blood Gas
Analyzers (BGA's). CLD's vertegenwoordigen de gouden standaard voor
nauwkeurigheid, maar hebben een langere doorlooptijd voor resultaten, omdat ze
zich niet aan het bed bevinden. Handheld POC's en BGA's worden daarom vaak
gebruikt om de bloedglucosewaarde van de patiënt op de ICU te meten.
Van deze apparaten zijn BGA's over het algemeen nauwkeuriger. Ze hebben echter
allemaal het nadeel dat glucosemeting intermitterend is, niet continu, en een
verhoogde meetfrequentie resulteert in een grotere werklast voor
verpleegkundigen. Hyper- of hypoglycemie die optreden tussen meetpunten worden
mogelijk niet herkend.
Het voordeel van continue bloedglucose-meting is dat zowel hypo- als
hyperglycemie niet worden gemist en dat de werklast van de verpleegkundige kan
worden verminderd. Er zijn ook verschillende commercieel verkrijgbare systemen
voor continue glucosemonitoring (CGM), waarbij verschillende technologieën
worden toegepast, variërend van meer invasieve systemen in een bloedvat tot
minder invasieve subcutane systemen. Subcutane systemen zijn getest in
klinische onderzoeken met verschillende resultaten. Hun nauwkeurigheid is
slecht gebleken voor patiënten met een verminderde microcirculatie.
Intravasculaire microdialyse, de methode die wordt toegepast door het
Glycostat-apparaat, maakt continue bloedglucosemetingen mogelijk zonder
bloedafname. De methode werd voor het eerst experimenteel beschreven in 1996 en
is onderzocht als onderdeel van het medische apparaat van Eirus (Maquet
Critical Care, Solna, Zweden). Deze methode is meer invasief, omdat hiervoor
een sonde in een bloedvat moet worden geplaatst. Zowel Glycostat als Eirus
gebruiken de centrale veneuze katheter (CVC) die routinematig wordt geplaatst
bij patiënten op de ICU.
Het belangrijkste verschil tussen Eirus en Glycostat is de diameter van de
sensor. De diameter van de Eirus sensor is groter dan de Glycostat sensor. Om
gebruik te maken van de Eirus sensor moet gebruik worden gemaakt van de Eirus
CVC terwijl de Glycostat sensor in de distale lumen van bv. de Edward CVC
past.
Het elementaire principe van de Eirus en Glycostat is hetzelfde: micro-dialyse
die al jarenlang goed bekend is en in de praktijk wordt toegepast. Eirus heeft
een groter dialysemembraanoppervlak dan de Glycostat sensor.
Klinische evaluatie van Glycostat heeft aangetoond dat het apparaat
bloedglucosewaarde kan meten met een nauwkeurigheid die vergelijkbaar is met
die van veelgebruikte BGA-apparaten.
BGA's (apparatuur voor bloedgasmeting) wordt gebruikt om de meting van
Glycostat te vergelijken omdat een bloedgasmeting nauwkeurig genoeg is voor
gebruik op de IC-afdeling en handiger is dan alle bloedmonsters naar het lab te
sturen.
Het biedt patiënten het extra voordeel dat de meting continu is en dat alarmen
worden geactiveerd zodra een hyper- of hypoglycemie wordt vastgesteld. Zo
kunnen ICU-medewerkers dit tijdig herkennen en reageren als de
bloedsuikerspiegel van de patiënt te hoog of te laag is. Hierdoor wordt het
beter mogelijk glucosecontrole uit te voeren.
Naast de meetfunctie berekent Glycostat een aanbevolen insuline-infusiesnelheid
om de bloedglucosewaarde van de patiënt binnen de vastgestelde norm te houden.
De huidige stand van de techniek voor het regelen van de
bloedglucoseconcentratie wordt gedaan door te kijken naar de meest recente
handmatige bloedglucosemetingen en via een papieren of geautomatiseerd
protocol, handmatig te bepalen welke insuline-infusiesnelheid moet worden
toegepast. De algoritmen worden doorgaans geïmplementeerd als schriftelijke
instructies, waarbij berekeningen worden uitgevoerd door ICU-personeel wanneer
een nieuwe glucosewaarde beschikbaar is (meestal elke 1-4 uur).
Computer gebaseerde algoritmen die erop gericht zijn om het verplegend
personeel advies te geven over de insulineinfusiesnelheid zijn in de handel
verkrijgbaar geworden, hetzij als zelfstandige (stand-alone) software, hetzij
als onderdeel van halfautomatische insuline-infusieapparaten. Studies hebben
aangetoond dat geautomatiseerde protocollen beter presteren om de
bloedglucosewaarde van de patiënt binnen bepaalde grenzen te houden dan
handmatige protocollen.
Door geautomatiseerd advies over insuline-infusiesnelheid te combineren met
continue bloedglucosemonitoring, biedt Glycostat patiënten het voordeel om de
bloedglucosewaarde binnen vastgestelde grenzen te houden, terwijl hyper- of
hypoglycemie wordt vermeden, waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met
complicaties en langer IC-opnameduur.
2.1.2 Rechtvaardiging en / of risico-batenanalyse voor individuele risico's
Tijdens risicobeoordeling was het mogelijk om risicobeheersingsmaatregelen te
implementeren die het risico op schade verlaagden tot een acceptabel niveau
zoals gedefinieerd door Flowsion. Voor de volgende gevaren was dit echter niet
mogelijk. In de volgende tabel wordt een motivatie gegeven om door te gaan met
het ontwerp en de productie van Glycostat, ondanks dat restrisico's in de
categorie 'gemiddeld' vallen.
GEVAAR # OMSCHRIJVING REST RISICO (RPN2) RECHTVAARDIGING
RA-42 Onvoldoende reiniging en slechte hygiëne kunnen kruisbesmetting en
daardoor infectie van patiënten en operatoren veroorzaken. 6 (gemiddeld) Dit
verschilt niet van andere apparatuur die in de ICU-omgeving wordt gebruikt. Er
is geen indicatie dat Glycostat een groter risico veroorzaakt dan enig ander
apparaat dat via een CVC wordt geïntroduceerd.
RA60 Verkeerde en te hoge glucosewaarde ingevoerd tijdens de kalibratie. Dit
kan tijdens meting van de bloedglucosespiegel (BGL) ongedetecteerde en ernstige
hypoglykemie veroorzaken. 8 {medium) Er zijn twee maatregelen geïmplementeerd
om dit risico zo veel mogelijk te verminderen. Het voordeel van dit apparaat
weegt zwaarder dan het restrisico.
RA-157 Onjuiste en te lage glucosewaarden ingevoerd tijdens kalibreren. Dit kan
tijdens meting van de bloedglucosespiegel (BGL) ongedetecteerde en ernstige
hyperglycemie veroorzaken. 8 {medium) Er zijn twee maatregelen geïmplementeerd
om dit risico ze veel mogelijk te beperken. Zie s.v.p. RA-60 (hierboven)
Voordeel van dit apparaat weegt zwaarder dan het restrisico.
RA-176 De patiënt heeft een zeer hoge bloedglucosewaarde en de gebruiker
verhoogt de insuline-infusiesnelheid boven de aanbeveling van Glycostat. 8
(medium) Het apparaat regelt de insuline-infuuspomp niet en kan daarom niet
voorkomen dat de gebruiker verkeerde beslissingen neemt.
RA-151 De patiënt/personeelslid struikelt over de draden en slangen van de
basiseenheid naar de satelliet met als gevolg
kneuzingen/breuken/ontwrichtingen. 6 (medium) Gevaar is niet beperkt tot het
Glycostat-apparaat. Patiënten/personeelsleden bewegen zich over het algemeen
voorzichtig rond de patiënt in de ICU.
RA-152 De patiënt/personeelslid struikelt over de voedingskabel met blauwe
plekken/breuken/ontwrichtingen tot gevolg. 6 (medium)
Gevaar is niet beperkt tot het Glycostat-apparaat. De patiënt/patiënt zal over
het algemeen voorzichtig rond de patiënt bewegen in
de ICU.
RA-182 Operator merkt geen visueel alarm op. 8 (medium)
Risicobeheersingsmaatregel zorgt ervoor dat de alarmen zowel visueel als
auditief zijn. Het alarm wordt alleen afgeluisterd als de afdeling onderbezet
is of in belangrijkere situaties aanwezig is.
URA-21 Afleidingen in de IC leiden ertoe dat de gebruiker het alarm niet
opmerkt. 8 (medium) Risicobeheersingsmaatregel zorgt ervoor dat alarmen zowel
visueel als auditief zijn. Het alarm wordt alleen genegeerd als de afdeling
onderbemand is of op enig moment bij belangrijkere situaties aanwezig moet zijn.
De onderstaande risico's en maatregelen om de risico's te verminderen zijn
uitsluitend toegevoegd na opmerkingen van de MEC-U na ervaringen met een
voorgaande toepassing omdat deze risico's zijn ingedeeld als *laag".
URA-37 - De bediener maakt een fout bij het invoeren van de patiëntgegevens -
verkeerde patiënt-ID ingevoerd; Gevaar: het algoritme maakt gebruik van de
verkeerde ingevoerde waarde en berekent op grond daarvan een te hoog of te laag
advies voor de infuussnelheid. Schade: ernstige hypoglykemie of hyperglykemie -
Risico 4 (laag) - Risico maatregelen: 1. Ernstige hypoglykemie alarm 2.
Ernstige hyperglykemie alarm 3. In het systeem kan een lichaamsgewicht worden
ingevoerd van 30 tot 200 kg
URA-38 - De bediener maakt een fout bij het invoeren van de patiëntgegevens -
verkeerd lichaamsgewicht ingevoerd; Gevaar: het algoritme maakt gebruik van de
verkeerde ingevoerde waarde en berekent op grond daarvan een te hoog of te laag
advies voor de infuussnelheid. Schade: ernstige hypoglykemie of hyperglykemie -
Risico 4 (laag) - Risico maatregelen: 1. Ernstige hypoglykemie alarm 2.
Ernstige hyperglykemie alarm 3. In het systeem kan een lichaamsgewicht worden
ingevoerd van 30 tot 200 kg

URA-39 - De bediener maakt een fout bij het invoeren van de patiëntgegevens -
verkeerde waarde voor de huidige infuussnelheid ingevoerd- Gevaar: het
algoritme maakt gebruik van de verkeerde ingevoerde waarde en berekent op grond
daarvan een te hoog of te laag advies voor de infuussnelheid. Echter, wanneer
een verkeerde waarde wordt ingevoerd, zal dit probleem de volgende keer dat de
infuussnelheid wordt gewijzigd worden verholpen (omdat de bediener dit elke
keer op het display moet wijzigen). Schade: ernstige hypoglykemie of
hyperglykemie - Risico 4 (laag) - maatregelen 1. Ernstige hypoglykemie alarm 2.
Ernstige hyperglykemie alarm 3. Infuussnelheid ingevoerd door de gebruiker moet
tussen 0 en een instelbare maximale infuussnelheid.
Er zijn verschillende controlemechanismen actief die het risico van onjuiste
werking van het algoritme effectief verminderen. Er zijn ten eerste
alarmmeldingen voor ernstige hypo- en hyperglykemie. Daarnaast biedt Glycostat
het aanvullende voordeel voor patiënten en zorgverleners dat de metingen
continu worden uitgevoerd waardoor de huidige numerieke bloedglucosewaarden
zichtbaar zijn. Naast de trendcurves wordt een advies voor de infuussnelheid op
het scherm van Glycostat weergegeven. Dit zorgt voor een betere beheersing van
de risico's in vergelijking met de huidige situatie met handmatig nemen van
bloedmonsters en de bijbehorende onderbroken meetwaarden waarbij het gevaar
bestaat om hypo-/ hyperglykemische aanvallen tussen de meetmomenten te missen.

2.2 Aanvaardbaarheid van het totale restrisico
Het restrisico van het Glycostat-apparaat is zoveel mogelijk beperkt. Er
blijven risico's bestaan die niet verder kunnen worden beperkt. Zoals
beschreven in punt 6.4.2 hierboven, zijn sommige daarvan inherent aan apparaten
op de IC en zouden ze dus ook aanwezig zijn als er een ander apparaat dan
Glycostat werd gebruikt.
Restrisico's in de lage categorie zullen niet leiden tot noemenswaardige
gezondheidsproblemen of de waarschijnlijkheid dat deze zich tijdens de
levensduur van het product voordoen is slechts theoretisch en onwaarschijnlijk.
Post Market Surveillance zal input leveren voor het iteratieve proces van
risicomanagement. In dit verband kan de waarschijnlijkheid van het optreden
opnieuw worden geëvalueerd.
Bij de klinische evaluatie van Glycostat zijn geen bijwerkingen vastgesteld die
verband houden met het klinische gebruik van het hulpmiddel of gelijkwaardige
hulpmiddelen. Ook zijn er geen gevaren geïdentificeerd die bij de
risicobeoordeling niet in aanmerking zijn genomen en die door het
risicobeheerproces zo veel mogelijk zijn beperkt.
Het totale restrisico wordt gecompenseerd door het Medical Benefit. Daarom is
het algemene restrisico aanvaardbaar en is er geen enkel risico dat het
vrijgeven of de verdere productie van het hulpmiddel uitsluit. Informatie over
de restrisico's is aan de gebruiker bekendgemaakt in het toestemmingsformulier
voor de patiënt.