Farmacokinetiek van paracetamol voor en na Roux-en-Y gastric bypass

In Nederland worden steeds meer bariatrische ingrepen verricht bij patiënten
met morbide obesitas, met name Roux-en-Y gastric bypass (RYGB). Er is nog
weinig bekend over het effect van RYGB op de farmacokinetiek van
geneesmiddelen: zowel de operatie zelf maar ook door herstel van het gewicht
daarna. Hoe de geneesmiddelen kort maar ook langere tijd na de operatie te
doseren is veelal niet duidelijk.

Paracetamol (PCM) is een veel gebruikte pijnstiller dat door patiënten rondom
RYGB, maar ook erna om verschillende redenen kunnen innemen. De gebruikelijke
dosering is 500-1000 mg per keer, maximaal vier maal per dag. PCM is potentieel
hepatotoxisch als het in te hoge doseringen wordt ingenomen. Het is bekend dat
de farmacokinetiek van PCM bij morbide obesitas anders is dan bij gezonde
niet-obese vrijwilligers. De Cmax (piekconcentratie) en AUC (area under the
plasmaconcentratie-tijd curve) van PCM zijn bij morbide obesen lager. Het
metabolisme bij deze personen bleek verhoogd te zijn. Morbide obesen hebben een
verhoogde activiteit van glucuronidering, sulfatering en het CYP2E1-gemedieerde
metabolisme waardoor er onder andere sneller en meer toxische metabolieten
ontstaan. Het is niet bekend of dit effect zich herstelt met gewichtsverlies na
een RYGB-ingreep. De eenmalige dosering van 2000 mg PCM leidde in dit onderzoek
tot aantoonbare levertoxiciteit binnen 24 uur.

Een andere farmacokinetische studie heeft laten zien dat 6 maanden na een
bariatrische ingreep de absorptie van 500 mg PCM sneller plaatsvond dan bij
gezonde vrijwilligers en dat de Cmax in het eerste half jaar na de ingreep
geleidelijk vergelijkbaar werd met de Cmax van gezonde vrijwilligers. In deze
studie is niet gekeken naar het metabolisme van PCM.

Kortom, morbide obesitas, de RYGB-ingreep en het herstel daarna hebben alle
drie effect op de farmacokinetiek van paracetamol en dit betreft zowel de
absorptie als de eliminatie van paracetamol en de vorming van toxische
metabolieten. Waar het enerzijds wenselijk kan zijn om de lagere Cmax en AUC te
compenseren met een hoge dosering, wordt dat anderzijds belemmerd door de extra
en snellere vorming van toxische metabolieten.

Daarom worden deze aspecten in dit onderzoek gecombineerd om inzicht te krijgen
in de loop van de verandering van de verschillende onderdelen van de
farmacokinetiek.

Beschrijven van het effect van RYGB op de farmacokinetiek van een eenmalige
orale gift van 1000 mg PCM, voorafgaand aan de ingreep, binnen de eerste maand
na ingreep en 6 maanden erna.

Deze studie wordt opgezet als een open-label, longitudinaal farmacokinetisch
interventieonderzoek. Er worden 20 morbide obese patiënten geïncludeerd, die op
de wachtlijst staan om een RYGB te ondergaan. Bij de patiënt wordt op 3
momenten de farmacokinetiek van een eenmalige orale gift van 1000 mg PCM
bepaald: tot 2 maanden vóór de ingreep, 2 weken - 1 maand en 5-7 maanden na de
ingreep. De gekozen momenten worden zoveel mogelijk gekoppeld aan een
preoperatieve screening en controlemomenten na RYGB, zodat de lasten van de
proefpersonen worden geminimaliseerd.

Daarnaast worden 8 gezonde vrijwilligers geïncludeerd die een eenmalige orale
gift van 1000 mg PCM krijgen, waarna ook bij hen de farmacokinetiek van een
eenmalige orale gift van 1000 mg PCM bepaald wordt.

Alle proefpersonen worden gescreend en gevraagd om informed consent.

Amendement:
Er wordt een semi-simultaan design toegepast bij een deel van de proefpersonen
toegepast. 6 proefpersonen krijgen op het laatste onderzoeksmoment vier uur na
een orale gift ook een intraveneuze gift van 1000 mg PCM. Door de data uit de
verschillende intervallen met elkaar te vergelijken kan F bepaald worden.

Zie onderzoeksopzet: bij de onderzoekspopulatie wordt op 3 momenten de farmacokinetiek van een eenmalige orale gift van 1000 mg PCM bepaald: tot 2 maanden vóór de ingreep, 2 weken - 1 maand en 5-7 maanden na de ingreep. Amendement: Bij het laatste onderzoeksmoment wordt bij 6 RYGB-patiënten de farmacokinetiek van een eenmalige orale gift van 1000 mg PCM, vier uur later gevolgd door een eenmalige intraveneuze gift van 1000 mg PCM bepaald.

Het potentiële risico voor de proefpersonen wordt nihil geacht. De
proefpersonen krijgen een gangbare dosering PCM. Met deze dosering kunnen PCM
en de metabolieten in relevante concentraties worden aangetoond. Een hogere
dosering kan na een eenmalige gift al tot levertoxiciteit leiden.

In deze studie wordt aan proefpersonen die op de wachtlijst van een
RYGB-ingreep staan, PCM op drie vastgestelde momenten gegeven (voorafgaand aan
de RYGB, tussen 2 weken-1 maand na RYGB en tussen 5-7 maanden na RYGB). Bij
gezonde vrijwilligers wordt op één moment een gift van PCM gegeven. Per gift
wordt 9 maal een bloedafname gedaan. De eerste 8 monsters worden afgenomen via
een intraveneuze cathether (venflon) om de last voor de proefpersonen zoveel
mogelijk te beperken. Voor afname van het laatste monster zal altijd een
venapunctie worden gedaan. Met de proefpersonen wordt besproken of ze de
bloedafname bij hen thuis of in het ziekenhuis willen laten plaatsvinden. Het
aantal bloedafnamemomenten is noodzakelijk om de absorptie en metabolisme van
PCM en de metabolieten voor en na RYGB in kaart te brengen. De uitkomsten van
dit onderzoek wegen op tegen de lasten, omdat de farmacokinetische uitkomsten
inzicht geven of patiënten na RYGB adequaat behandeld worden met de
standaarddosering PCM.

Het is noodzakelijk om een controlegroep van 8 gezonde vrijwilligers mee te
nemen om de resultaten van voor en na RYGB te kunnen vergelijken met gezonde
vrijwilligers zonder overgewicht die geen RYGB hebben ondergaan. Alleen dan kan
goed beoordeeld worden of morbide obese patiënten na RYGB voor wat betreft
farmacokinetiek terugkeren naar een situatie van gezonde personen zonder
obesitas. Indien de resultaten daar aanleiding toe geven, kan op basis van deze
vergelijking met de controlegroep een nieuw doseerregime voorgesteld worden.*

De bloedafnamemomenten worden zoveel mogelijk gekoppeld aan een moment dat de
proefpersonen in het ziekenhuis voor preoperatieve screening of
controlemomenten. Zo wordt de belasting van de proefpersonen zoveel mogelijk
geminimaliseerd.

Addendum:
6 proefpersonen krijgen op het laatste onderzoeksmoment ook een eenmalige gift
1000 mg PCM intraveneus via een tweede venflon in de andere arm. Er worden dan
ook 4 extra bloedmonsters afgenomen. De proefpersonen verblijven even lang in
het ziekenhuis.