Een fase II studie om de effectiviteit en veiligheid te bepalen van Vvax001 als therapeutisch vaccin bij patiënten met HPV-16 geïnduceerde graad 3 cervicale intra-epitheliale neoplasie.

HPV-infectie is een belangrijke oorzaak van premaligne genitale en
orofaryngeale afwijkingen, en baarmoederhals-, vulva, anus en peniskanker.
HPV-geïnduceerde kanker is de tweede meest voorkomende doodsoorzaak van kanker
onder vrouwen wereldwijd. De huidige behandeling van premaligne genitale
HPV-geïnduceerde afwijkingen bestaat primair uit chirurgische verwijdering van
de afwijking, wat gepaard kan gaan met ongemakken en complicaties zoals
bloeding en cervicale stenose en/of insufficiëntie, wat kan leiden tot
onvruchtbaarheid en vroeggeboorte. Bovendien bestrijd de huidige behandeling de
onderliggende HPV-infectie niet. Therapeutische vaccinatie is een aantrekkelijk
alternatief voor de behandeling van deze premaligne aandoeningen en (invasie)
kanker. Het vaccin is erop gericht om een afweerreactie op te wekken tegen
kankercellen die geïnfecteerd zijn met HPV-16 en/of cellen die geïnfecteerd
zijn met HPV-16 en zich nog kunnen ontwikkelen tot kankercellen door deze
HPV-geïnfecteerde cellen te herkennen en af te breken. Indien het vaccin een
langdurige immuunrespons opwekt, kan een recidief van de ziekte voorkomen
worden.
In deze studie zal gebruik worden gemaakt van een replicatie-incompetente
Semliki Forest Virus (SFV) vector dat codeert voor HPV-gerelateerde
tumorantigenen (HPV16-E6,E7). Intramusculaire toediening van deze
replicatie-incompetente SFV partikels beoogt een therapeutische anti-tumor
respons op te wekken.
Een fase I studie is reeds uitgevoerd, waarin vaccinatie met Vvax001 in staat
was een HPV16-E6,7-specifieke immuunrespons op te wekken in vrouwen die eerder
behandeld zijn voor (een voorstadium van) baarmoederhalskanker. Intramusculaire
immunisatie met Vvax001 werd goed verdragen en resulteerde in slechts milde
lokale bijwerkingen. Daarom rechtvaardigt deze data het testen van Vvax001 in
patiënten met een graad 3 CIN laesie (CIN3) in een fase II studie.

Het primaire doel van dit onderzoek is het bepalen van de klinische
werkzaamheid van Vvax001 in CIN3 patiënten.

HPV-16 positieve patiënten met CIN3 laesies zullen op drie momenten bilateraal
intramusculair Vvax001 toegediend krijgen (in totaal 5x10e7 infectieuze
partikels (IP)). Tussen de vaccinaties zit een tussenpoos van 3 weken. Na
vaccinatie zal regressie van de CIN3 laesies nauwlettend vervolgd worden
middels visuele inspectie met colposcopie in week 9, 17 en 25. Indien complete
regressie van de CIN3 laesie wordt geobserveerd, zal in week 25 een biopsie
verricht worden om de regressie pathologisch te bevestigen. Bij vrouwen waarbij
het voorstadium niet verdwijnt, zal standaard chirurgische behandeling (LETZ)
plaatsvinden. Als de CIN3 laesie volledig verdwenen is, (bevestigd met
colposcopie en biopt) zal er verder geen chirurgie verricht worden. Indien
pathologische progressie optreedt tijdens het onderzoek, zal onmiddellijk
chirurgische behandeling plaatsvinden. Indien geen pathologische progressie
optreedt tijdens het onderzoek, zullen de patiënten vervolgd worden middels
colposcopie.
Patiënten met volledige regressie na behandeling zullen vervolgd worden door
middel van baarmoederhalsuitstrijkjes (3, 6 en 12 maanden na het laatste
bezoek). Hierna vallen de patiënten weer in het reguliere nationale
screeningsprogramma.

Patiënten zullen drie dosis Vvax001 toegediend krijgen, met een interval van telkens 3 weken. Elke dosis bestaat uit twee injecties van elk 1 ml (dus totaal 2 ml) en wordt intramusculair in de bovenbeenspier toegediend. Dus 1 injectie per been. Voor vaccinatie en tijdens het eerste follow-up bezoek zullen anamnese, lichamelijk onderzoek, bloedbeeld, ureum, elektrolyten en leverfunctietesten worden verricht. Tevens zal voorafgaand aan elke vaccinatie een zwangerschapstest worden afgenomen. Na vaccinatie mogen de patiënten direct naar huis. 4-8 uur na vaccinatie zal telefonisch contact met ze worden opgenomen om eventuele bijwerkingen (AE's) te kunnen ondervangen. Perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMC) worden verzameld ten tijden van baseline, eerste follow-up bezoek (week 7), colposcopie (week 9 en 17) en biopsie (week 25) om HPV-specifieke immuunreacties te monitoren. Na de laatste vaccinatie zal drie maal (in week 9, week 17 en week 25) een colposcopie worden verricht om de afwijkende baarmoederhalscellen te beoordelen en regressie te monitoren. Indien 25 weken na de eerste vaccinatie volledige regressie uitblijft, zal de standaard LETZ behandeling uitgevoerd worden. Tevens zal LETZ verricht worden indien progressie optreedt tijdens de studie. Indien volledige regressie optreedt, zal slechts een biopt genomen worden in week 25. De biopten zullen gebruikt worden om vaccin-geïnduceerde pathologische responsen vast te stellen.

De studie procedures vereisen 8 bezoeken aan het ziekenhuis. Bilaterale
vaccinatie via intramusculaire injectie wordt drie keer uitgevoerd. Standaard
behandeling middels LETZ wordt uitgesteld met maximaal 25 weken. Het risico
gepaard gaande met dit uitstel zal minimaal zijn, omdat de patiënten
nauwlettend vervolgd worden gedurende de studie. Tijdens de reguliere
behandeling van CIN3 laesies vindt twee maal een colposcopie plaats (week 0 en
week 25 ). Tijdens dit onderzoek zullen twee extra colposcopieën plaatsvinden
om regressie van de CIN3 laesies nauwlettend te monitoren (week 9 en 17). 8
venapuncties worden verricht voor PBMC isolatie en/of biochemie. Toxicieit zal
worden gegradeerd op basis van de NCI Common Terminologie Criteria voor
Bijwerkingen Versie 4.0 (CTCAE). Gezien de resultaten van onze fase I studie en
die van voorgaande klinische ervaringen met soortgelijke virale vector vaccins,
verwachten we slechts milde lokale bijwerkingen van intramusculaire toediening
van Vvax001.

Potentiële voordelen van intramusculaire toediening van Vvax001 voor patiënten
betreft vaccinatie-gemedieerde regressie van CIN3 laesies en HPV16 klaring als
gevolg van het opwekken van een langdurige beschermende HPV16-specifieke immuun
reactie. Dit betekent dat de invasieve LETZ procedure voorkomen kan worden en
langdurige immuniteit tegen HPV-16 opgewekt kan worden.