Een dubbelblinde, placebogecontroleerde dosisverhogingsstudie van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van KCP506 bij gezonde vrijwilligers

KCP506 is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de behandeling
van chronische pijn. Het onderzoeksmiddel is niet geregistreerd in Nederland
als medicijn. Dit betekent dat het onderzoeksmiddel nog in ontwikkeling is en
dat het niet bekend is of het onderzoeksmiddel veilig is en of het werkt. De
huidige behandelmethoden van chronische pijn bestaan uit zogenaamde
niet-steroïde ontstekingsremmers (NSAID*s) en therapieën gebaseerd op opioïden.
Nadelen van deze behandelingen zijn dat veel patiënten NSAID*s niet volledig
effectief vinden en dat opioïden verslavend zijn en ongewenste effecten kunnen
hebben op het functioneren van de hersenen. KCP506 heeft een ander
werkingsmechanisme en werkt door het remmen van een eiwit dat *α9α10 nicotinic
acetylcholine receptor* wordt genoemd. Dit eiwit is belangrijk voor
pijnwaarneming. Door het te remmen streeft KCP506 ernaar het pijngevoel te
verminderen.

Het doel van dit onderzoek is te onderzoeken hoe veilig het nieuwe middel
KCP506 is en hoe goed het wordt verdragen als het aan gezonde vrijwilligers
wordt toegediend. Ook wordt onderzocht hoe snel en in hoeverre KCP506 in het
lichaam wordt opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd).
KCP506 is nog niet eerder aan mensen toegediend. Het is eerder wel in het
laboratorium getest en op dieren. KCP506 wordt in verschillende sterktes
getest.

De vrijwilliger krijgt KCP506 of placebo of als een intraveneus infuus (IV;
oplossing van het middel direct in een bloedvat toegediend) of als een
onderhuidse (SC; subcutane) injectie / infusie toegediend.

Deel A:
Deelname vanaf de keuring tot en met de nakeuring duurt ongeveer 5 weken. In
totaal komt de vrijwilliger 4 keer naar het onderzoekscentrum.
• 1 keuring
• 1 verblijf in het onderzoekscentrum van 5 dagen (4 nachten)
• 2 bezoeken aan het onderzoekscentrum op Dag 8 en 15

Deel B:
Deelname vanaf de keuring tot en met de nakeuring duurt ongeveer 12 weken. In
totaal komt de vrijwilliger 5 keer naar het onderzoekscentrum.
• 1 keuring
• 1 verblijf in het onderzoekscentrum van 17 dagen (16 nachten)
• 2 bezoeken aan het onderzoekscentrum op Dag 20 en 27

Deel C:
Deelname vanaf de keuring tot en met de nakeuring duurt ongeveer 13 weken. In
totaal komt de vrijwilliger 8 keer naar het onderzoekscentrum.
• 1 keuring
• 2 verblijven in het onderzoekscentrum
• 4 Bezoeken aan het onderzoekscentrum Dag 4 en 8

Deel A: Groep Onderzoeksmiddel Dosering* Toedieningsvorm 1 KCP506 of placebo 1,0 mg/kg In een ader 2 KCP506 of placebo 3,0 mg/kg In een ader 3 KCP506 of placebo 10 mg/kg In een ader 4 KCP506 of placebo 30 mg/kg In een ader 5 KCP506 of placebo 100 mg/kg In een ader 6 KCP506 of placebo 5,0 mg/kg Onder de huid als 1 of 2 injecties 7 KCP506 of placebo 50 mg/kg Onder de huid als een infuus Deel B: Groep Dag Onderzoeksmiddel Dosering Toedieningsvorm 8 1, 4, 7, 10 en 13 KCP506 of placebo 50 mg/kg* Onder de huid 9 1, 4, 7, 10 en 13 KCP506 of placebo 30 mg/kg* In een ader 10 1, 4, 7, 10 en 13 KCP506 of placebo 100 mg/kg* In een ader 11** n.t.b. KCP506 of placebo n.t.b. n.t.b. Part C: Groep: Studie periode 1 Studie periode 2 1 KCP506 (100mg/kg) Placebo 2 Placebo KCP506 (100mg/kg)

Omdat KCP506 in dit onderzoek voor het eerst aan de mens zal worden toegediend,
zijn er op dit moment nog geen bijwerkingen van KCP506 bij mensen bekend.
KCP506 is wel uitgebreid onderzocht in het laboratorium en bij dieren.

KCP506 werd goed verdragen in een dierstudie waarbij ratten herhaalde doses
kregen tot 1000 mg / kg KCP506. Bij mensen is dit gelijk aan een dosis van
ongeveer 166 mg / kg vergeleken met ratten en 333 mg / kg vergeleken met apen.

Mogelijke ongemakken ten gevolge van metingen
Bloedafnames
Er wordt bloed afgenomen met behulp van een verblijfscanule (slangetje in een
ader in de onderarm). Dit kan soms milde pijn, ontsteking, zwelling, verharding
van de ader, bloedstolling en bloeding in de omgeving (blauwe plekken) op de
prikplaats veroorzaken.

Deel A:
In totaal zullen we ongeveer 120 milliliter (ml) bloed van de vrijwilliger
afnemen.
Deel B:
In totaal zullen we ongeveer 190 milliliter (ml) bloed van de vrijwilliger
afnemen.
Deel C:
In totaal zullen we ongeveer 190 milliliter (ml) bloed van de vrijwilliger
afnemen.

ECG
De vrijwilliger krijgt kleine, zachte kussentjes (ECG-elektroden) die tijdelijk
op verschillende delen van zijn lichaam worden geplakt. Er is geen pijn of
ongemak tijdens een ECG; Het kan echter nodig zijn om het gebied van de huid
waarin de ECG-elektroden vast komen te zitten, te scheren, en de elektroden
kunnen een huidreactie veroorzaken, zoals roodheid of jeuk. Het verwijderen van
de elektroden kan plaatselijke huidirritatie en / of haaruitval veroorzaken,
vergelijkbaar met het verwijderen van een pleister. Om de hartslag van de
vrijwilligers te volgen (telemetrie), worden elektroden op specifieke locaties
op de borst en buik geplakt.

Coronavirus-test
Met behulp van een wattenstaafje wordt een monster genomen voor de
coronavirus-test van de achterkant van de neus en keel van de vrijwilligers.
Het afnemen van het monster duurt slechts enkele seconden, maar kan ongemak
veroorzaken en een onaangenaam gevoel geven. Het nemen van een monster van de
achterkant van de keel van de vrijwilliger kan ervoor zorgen dat hij gaat
kokhalzen. Wanneer het monster uit de achterkant van zijn neus wordt genomen,
kan hij een prikkelend gevoel ervaren en kunnen zijn ogen waterig worden.

Verschillende pijn testen:
Buigzame kunststof prikker (Von Frey).
Aan het begin van elke onderzoeksdag prikken we zachtjes met buigzame kunststof
prikkers op de huid van de onderarm. Zo testen we wat de vrijwilliger zijn
pijndrempel is. We prikken rondom het gebied waar capsaïcine is aangebracht.
Wanneer het gevoel van de prik verandert van niet-pijnlijk naar wel-pijnlijk,
geeft de vrijwilliger dit aan. Zo testen we de gevoeligheid van de huid.
Gedurende de dag testen wij dit een aantal keer om de verandering van
gevoeligheid te bepalen (totale testduur: ± 3 minuten).

Drukkende pijntest.
Tijdens deze test wordt met een bloeddrukband een toenemende druk uitgeoefend
op de kuitspier van de vrijwilliger zijn rechter been. Bij deze test zal de
vrijwilliger gebruik maken van de eVAS-schuifknop om zijn pijngrens aan te
geven. Door de knop naar rechts te schuiven, geeft de vrijwilliger aan dat hij
pijn begint te voelen, en door de knop geheel naar rechts te bewegen geeft de
vrijwilliger aan dat hij zijn pijngrens heeft bereikt De drukband loop dan
direct leeg. Op de drukband is een veiligheidsmaximum ingesteld. Ook bij het
bereiken van dit maximum eindigt de test (duur: ± 3-5 minuten).

Elektrische pijntest.
Tijdens de elektrische pijntest worden twee elektroden geplaatst op de huid van
het scheenbeen. Hiermee worden elektrische stroomstoten gegeven, die oplopen in
intensiteit. Hiermee bepalen wij de vrijwilliger zijn pijngrens.De vrijwilliger
wordt gevraagd om zijn pijn aan te geven met een elektronische (*eVAS*)-
schuifknop. Door de knop naar rechts te schuiven, geeft de vrijwilliger aan dat
hij pijn begint te voelen, en door de knop geheel naar rechts te bewegen geeft
de vrijwilliger aan dat hij zijn pijngrens heeft bereikt. De elektrische test
wordt dan direct beëindigd.(duur: ± 2 minuten).

Aanbrengen van capsaïcine.
Capsaïcine is een stof die ook in rode en groene pepers zit. Voor dit onderzoek
zal een kleine hoeveelheid oplossing met 1% capsaïcine op alcohol basis op de
vrijwilliger zijn onderarm worden aangebracht. 30 minuten na aanbrengen van de
oplossing wordt gekeken of het gebied op de vrijwilliger zijn arm waar de
capsaïcine is aangebracht, en het gebied daaromheen gevoeliger is geworden.
Hiervoor worden de buigzame kunststof prikker test en hitte pijntest
uitgevoerd. De capsaïcine kan tijdelijk een warm of branderig gevoel geven.

Hitte pijntest met capsaïcine.
Tijdens de onderzoeksdag wordt een hitte pijntest uitgevoerd op de beide
onderarmen. Dus de onderarm waar capsaïcine is aangebracht, en de onderarm waar
dit niet is gebeurd. Hiervoor wordt een klein thermisch blokje op de huid
geplaatst. Tijdens de test zal dit blokje geleidelijk opwarmen. De vrijwilliger
wordt gevraagd om een knop in te drukken op het moment dat de hitte sensatie
pijnlijk wordt. Vervolgens krijgt het thermische blokje snel en automatisch een
prettige temperatuur. De hitte pijntest wordt 3 keer uitgevoerd op de huid waar
capsaïcine is aangebracht en 3 keer op de huid waar geen capsaïcine is
aangebracht. De huid zal niet verbranden (duur: 10 minuten).

Koude pijntest. Bij deze test plaatst de vrijwilliger eerst voor 1 minuut en 50
seconden zijn hand in een lauwwarm waterbad. Hierna wordt voor de start van de
meting de bloedtoevoer naar zijn hand tijdelijk beperkt, door een bloeddrukband
om de vrijwilliger zijn arm enigszins op te blazen. Vervolgens plaats de
vrijwilliger dezelfde hand in een bak met ijskoud water (~1.0 °C). Zo wordt de
vrijwilliger zijn hand blootgesteld aan een koude prikkel gedurende ongeveer 2
minuten. Dit veroorzaakt een pijngevoel. Ook bij deze test zal de vrijwilliger
gebruik maken van de eVAS-schuifknop om zijn pijngrens aan te geven, en door de
schuifknop geheel naar rechts te bewegen geeft de vrijwilliger aan dat hij zijn
pijngrens heeft bereikt. De test eindigt na 2 minuten, of wanneer de
vrijwilliger aangeeft met de eVAS schuifknop dat de pijn ondraaglijk wordt. De
vrijwilliger mag zijn hand dan direct uit het koude waterbad halen (duur: ±3-5
minuten).

Pijnvragenlijst.
Aan het eind van de druk- elektrische-, hitte- en koude pijn testen wordt de
vrijwilliger gevraagd om de pijn te scoren tussen 0 tot 10. Waarbij 0 staat
voor geen pijn en 10 voor de ergst denkbare pijn. Tevens wordt de vrijwilliger
na elke pijntest gevraagd een vragenlijst in te vullen die gaat over hoe de
vrijwilliger de test heeft ervaren.