Een pragmatische adaptieve, gerandomiseerde, gecontrolleerde fase II/III multicenter studie van IFX-1 in patiënten met ernstige COVID19 pneumonie

Wereldwijd zijn er dagelijks toenemende aantallen met Severe Acute Respiratory
Syndrome (SARS) Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) geïnfecteerde personen en de
rapporten over impact / mortaliteit variëren constant. Op 23 juli 2020 werden
wereldwijd meer dan 15 miljoen gedocumenteerde gevallen gemeld, waarvan meer
dan 619.000 stierven (Wereldgezondheidsorganisatie [WHO] 2020). Klinische
manifestaties van Coronavirus Disease-19 (COVID 19) variëren, waarbij ongeveer
5% van de patiënten kritieke manifestaties vertoont (zoals ademhalingsfalen,
septische shock en / of meervoudige orgaandisfunctie) en 17-35% van de
ziekenhuispatiënten wordt behandeld in een intensive care unit (ICU), van wie
29-91% invasieve mechanische beademing nodig heeft (Wiersinga et al.2020).

De belangrijkste klinische kenmerken van COVID-19 zijn leeftijd ouder dan 50
jaar en de aanwezigheid van comorbiditeiten zoals hypertensie en diabetes,
terwijl de belangrijkste laboratoriumresultaten wijzen op lever- en
nierdisfunctie in aanwezigheid van leukopenie, lymfopenie, toename van
D-dimeren en sterke inflammatoire cytokines activering (Guan et al.2020; Huang
et al.2020; Liu et al.2020; Garg et al.2020; Wiersinga et al.2020). Van
verhoogde D-dimeerwaarden is aangetoond dat ze sterk geassocieerd zijn met een
slechtere prognose. Er wordt ook gemeld dat de complementcascade sterk
geactiveerd is (Gao et al. 2020). Een kenmerk van progressieve ziekte bij
patiënten die ernstig ziek worden, is de associatie van
bloedneutrofielstijgingen met de ernst van de ziekte en neutrofielinfiltratie
in het hart en de lever.

Monoklonale antilichamen gericht tegen belangrijke ontstekingsmediatoren, zoals
interleukine 1 en 6 en complementfactor 5a (C5a), hebben tot doel de
overweldigende ontstekingsreactie na SARS-CoV-2-infectie te moduleren en zo
orgaanschade te voorkomen (Wiersinga et al.2020). Deze gerichte
immunomodulerende middelen worden momenteel geëvalueerd voor de behandeling van
COVID 19 en kunnen ziekteprogressie bij gehospitaliseerde patiënten voorkomen.

Primair onderzoeksdoel
- Fase II: Het effect van IFX-1 op ernstige COVID19 pneumonie exploreren
(hypothese genererend)
- Fase III: Effectiviteit van IFX-1 laten zien op het verbeteren van symptomen
en uitkomst van ernstige COVID19 pneumonie (hypothese toetsend)

Secondaire onderzoeksdoelen
- Fase II en fase III
* Evalueren en definiëren andere parameters van effectiviteit
* Evalueren van veiligheidsprofiel IFX-1

Deze fase III studie is een dubbelblinde, placebogecontroleerde,
gerandomiseerde fase waarin standaardzorg (SOC) + IFX-1 (arm A) wordt
vergeleken met SOC + placebo-to-match (arm B). De SOC omvat ten minste
profylaxe van veneuze trombo-embolie en kan andere internationale en
landspecifieke aanbevolen behandelingen voor COVID-19 omvatten volgens de
lokaal vastgestelde behandelaanbevelingen.

Fase III van het onderzoek volgt een groeps-sequentieel ontwerp (twee fasen)
met één tussentijdse analyse voor het stoppen wegens nutteloosheid of het
stoppen voor werkzaamheid. In totaal zullen 180 patiënten worden gerandomiseerd
in arm A en arm B met behulp van een 1: 1 allocatieverhouding voor de eerste
fase; Op basis van de resultaten van de tussentijdse analyse zullen tot 180
extra patiënten worden gerandomiseerd met dezelfde verdeelsleutel voor de
tweede fase.
In fase III zullen patiënten worden behandeld met maximaal 6 IV doses IFX-1800
mg (arm A) of placebo (arm B) op dag 1, 2, 4, 8, 15 en 22, zolang de patiënt
ligt nog steeds in het ziekenhuis (zelfs als hij van de IC is ontslagen).

Patiënten worden zo mogelijk beoordeeld op kwaliteit van leven met behulp van
de EuroQol-5D (EQ 5D).

Patiënten zullen worden gevolgd om te overleven en hun klinische status wordt
beoordeeld aan de hand van de Glasgow Outcome Scale.

Het onderzoek bestaat uit twee armen waarin standaardzorg (SOC) + IFX-1 (arm A) wordt vergeleken met SOC + placebo-to-match (arm B). De SOC omvat ten minste profylaxe van veneuze trombo-embolie en kan andere internationale en landspecifieke aanbevolen behandelingen voor COVID-19 omvatten volgens de lokaal vastgestelde behandel aanbevelingen.

Samenvattend zijn er aanwijzingen dat bij COVID-19-patiënten die ernstig zijn
getroffen, C5a-activering in grote mate plaatsvindt en dat verhoging van het
aantal neutrofielen in het bloed geassocieerd is met een slechte uitkomst.
Eerste behandelingspogingen met het anti-C5a-antilichaam bij ernstig getroffen
COVID-19-patiënten vertoonden eerste bewijs van klinisch voordeel. Op basis van
deze gegevens zal studie 2.9 IFX-1 onderzoeken in combinatie met de beste
ondersteunende zorg versus de beste ondersteunende zorg, alleen bij patiënten
die lijden aan COVID-19-gerelateerde ernstige pneumonie.

Gegevens uit de tussentijdse analyse van de voltooide fase II van de huidige
studie toonden aan dat behandeling met IFX-1 geassocieerd was met een lagere
mortaliteit door alle oorzaken gedurende 28 dagen in vergelijking met de
BSC-arm, samen met trends in ziekteverbetering, zoals blijkt uit minder
patiënten met nierinsufficiëntie, meer patiënten met omkering van
bloedlymfocytopenie en een grotere verlaging van
lactaatdehydrogenaseconcentraties. Bij met IFX-1 behandelde patiënten was PE
gerapporteerd als SAE's lager in vergelijking met de BSC-arm. Ook werd een
tijdelijke toename van D-dimeer-niveaus, als mogelijke expressie van inductie
van bloedstolsellysis, gedetecteerd in de eerste dagen na het starten van de
IFX-1-behandeling.
Over het algemeen weegt het verwachte klinische voordeel voor patiënten die
lijden aan COVID-19-gerelateerde ernstige pneumonie groter dan de risico's met
betrekking tot de milde tot matige bijwerkingen die tot dusver aan IFX-1 zijn
toegeschreven.

Vaak voorkomende bijwerkingen van IFX-1 (gemeld bij 1 op 100 tot minder dan 1
op 10 patiënten):
o Nasofaryngitis (neus- en keelinfectie), faryngitis (keelinfectie), sinusitis
(neusinfectie), urineweginfectie.
o vermoeidheid (constant gevoel van lage energie en vermoeidheid)
o Hoofdpijn, slaperigheid (sufheid), syncope (flauwvallen)
o Diarree (dunne ontlasting), dyspepsie (zuurgraad), misselijkheid (gevoel van
braken)
o Pijn in handen en benen
o Hypertensie (hoge bloeddruk)

* Soms voorkomende bijwerkingen van IFX-1 (gemeld bij 1 op de 1.000 patiënten
tot minder dan 1 op de 100 patiënten):
o Verschillende soorten infecties, waaronder: influenza, bronchitis,
laryngitis, bacteriële faryngitis, rhinitis, infectie van de bovenste
luchtwegen, abces, bacterieel abces, beta-hemolytische streptokokkeninfectie,
cellulitis, schimmelinfectie van de huid, furunkel, sepsis en virale infectie
o Pyrexie (koorts), pijn op de borst, koude rillingen, het warm hebben,
verminderde genezing, pijn op de injectieplaats, dorst
o Dysgeusie (verminderde smaaksensatie), duizeligheid, dysesthesie
(onaangenaam, abnormaal tastgevoel), migraine (hoofdpijn)
o Acne (puistjes), alopecia (haarverlies), droge huid, hyperhidrose (toegenomen
zweten), nachtelijk zweten, urticaria (roodachtige en jeukende huid)
o Pijn in de bovenbuik en gastro-intestinale pijn, obstipatie
o Artralgie (gewrichtspijn), rugpijn
o Blozen, hypertensie (hoge bloeddruk), vasculitis (ontsteking in bloedvaten)
o verminderde eetlust, hyponatriëmie (lage natriumspiegels)
o Depressief symptoom, prikkelbaarheid
o Verhoogde urinaire frequentie of urinaire urgentie
o Chromaturie (abnormale urinekleur)
o Oogaandoening - visuele beperking
o Allergie
o Verhoogd bloedkalium, verhoogd C-reactief proteïne (een indicator van
ontsteking), verlaagde bloeddruk, verlaagde hartslag
o Metrorragie (abnormale bloeding uit de baarmoeder)
o Orofaryngeale (keel en mond) pijn, longembolie (bloedstolsel in een slagader
in de longen)
o Leukocytose (afname van witte bloedcellen)
o Boezemfibrilleren (abnormale hartslag)
o Acuut leverfalen, hepatocellulair letsel: leverziekte