Een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek naar adjuvante behandeling met ganaxolon bij meisjes met protocadherine 19 (PCDH19)-gerelateerde epilepsie, gevolgd door open-labelbehandeling voor de lange termijn

Rationale:
Protocadherine 19 (PCDH19)-gerelateerde epilepsie is een ernstige epileptische
aandoening die gekenmerkt wordt door vroeg optredende clusteraanvallen,
cognitieve en zintuiglijke beperkingen in verschillende mate, en psychiatrische
en gedragsstoornissen die met name van invloed zijn op vrouwen (Camacho 2012).
De aandoening wordt veroorzaakt door een geërfde mutatie van het PCDH19-gen,
dat zich op het X-chromosoom bevindt. Dit gen codeert voor een
calciumafhankelijke cel-celadhesiemolecule die aanwezig is in het centraal
zenuwstelsel (CZS; bijv. hippocampus, cerebrale cortex, thalamus, amygdala) en
verband lijkt te houden met synaptische transmissie en vorming van synaptische
verbindingen tijdens de ontwikkeling van de hersenen (Depienne 2009).
De gemiddelde leeftijd voor het ontstaan van aanvallen is bij deze aandoening
ongeveer 10 maanden (bereik van 3-38 maanden) (Scheffer 2008, Specchio 2011,
Dipienne 2011, Cappelletti 2015, van Harssel 2013). De gemiddelde leeftijd voor
het eindigen van epileptische aanvallen is ongeveer 12,5 jaar (1-35 jaar).
PCDH19-gerelateerde epilepsie is beschreven als een *semiprogressieve*
aandoening, wat betekent dat de frequentie van aanvallen in de eerste
levensjaren toeneemt (Specchio 2011). In de loop der tijd neemt de
aanvalsfrequentie echter af en aanvallen treden minder vaak op bij het ouder
worden.
Er is ook bewijs ter ondersteuning van allopregnanolondeficiëntie als mogelijke
factor voor het ontstaan van aanvallen bij personen met PCDH19-gerelateerde
epilepsie (Tan 2015). Het is vastgesteld dat bij personen met deze genetische
mutatie een downregulatie van steroïdhormoonmetaboliserende enzymen is
aangetoond, die leidt tot een afname van allopregnanolonwaarden in vergelijking
met niet-betroffen controlepersonen van dezelfde leeftijd. Aangezien deze
neurosteroïden bekendstaan om de sterke anticonvulsieve eigenschappen, wordt
verondersteld dat behandeling met neurosteroïden met soortgelijke werking, of
analogen zoals GNX, therapeutische meerwaarde kunnen hebben voor de beheersing
van aanvallen.
Ganaxolon is de 3β-gemethyleerde synthetische analoog van allopregnanolon, een
endogene allosterische modulator van γ-aminoboterzuur type A (GABAA)-receptoren
in het CZS. Ganaxolon is qua potentie en werkzaamheid vergelijkbaar met
allopregnanolon (Carter 1997) bij het activeren van synaptische en
extrasynaptische GABAA-receptoren op een locatie buiten bereik van
benzodiazepinen en barbituraten. Voor ganaxolon is beschermende activiteit
aangetoond in uiteenlopende modellen voor aanvallen bij knaagdieren (Reddy
2012, Bialer 2010). In klinische onderzoeken is aangetoond dat GNX
anticonvulsieve werking heeft, met een aanvaardbaar veiligheids- en
verdraagbaarheidsprofiel in het dosisbereik van 900 tot 1800 mg bij volwassenen
en kinderen (Sperling 2017, Laxer 2000, Kerrigan 2000, Pieribone 2007). Ook
vermindert GNX aanvallen bij kinderen met IS en refractaire pediatrische
epilepsie. In een OL-onderzoek werden pediatrische proefpersonen 2 tot 60
maanden met refractaire aanvallen en een voorgeschiedenis van IS behandeld met
doses tot 36 mg/kg GNX gedurende maximaal 3 maanden (Kerrigan 2000). Zestien
van de 20 proefpersonen voltooiden de behandeling, van wie 15 een
voorgeschiedenis van IS hadden. Vijf van de 15 proefpersonen hadden een daling
van >= 50% in het aantal spasmen t.o.v. de baseline, 5 hadden er een daling van
25 tot 50% en 5 hadden er een daling van < 25%. Een proefpersoon werd
spasmevrij en 1 niet-responder (met een afname van < 25%) was spasmevrij van
week 2 tot 7.
Er was sprake van een anticonvulsief behandelingseffectsignaal voor GNX bij
PCDH19-gerelateerde epilepsie in een lopend verkennend OL-onderzoek (onderzoek
1042-0900) met flexibele dosis GNX bij kinderen (leeftijd 2-15 jaar) met
zeldzame genetische epilepsies (inclusief PCDH19) met onbeheerste aanvallen,
ondanks meerdere regimes met anti-epileptica (AED) (identificatienummer
ClinicalTrials.gov: NCT02358538). Na de screening- en baselinebeoordelingen
werden proefpersonen die toestemming gaven ingeschreven in een 26 weken durend
onderzoek waarin onderzoekers konden starten met een GNX-dosistitratie tot
maximaal 1800 mg/dag bij proefpersonen met een lichaamsgewicht > 30 kg of
maximaal 63 mg/kg/dag bij proefpersonen met een lichaamsgewicht < 30 kg. De
dosis kan ook worden beperkt om verdraagbaarheidsredenen. De primaire
werkzaamheidsmaat was de procentuele verandering in de frequentie van aanvallen
in 28 dagen ten opzichte van de baseline. Veiligheids- en
verdraagbaarheidbeoordelingen behoorden tot de secundaire doelstellingen. De
mediane verandering in 28-daagse aanvallenfrequentie ten opzichte van de
baseline in de intent-to-treat (ITT)-populatie (primair eindpunt) was een
afname van 25% (n = 11).
De mediane verandering in aanvalvrije dagen ten opzichte van de baseline in de
ITT-populatie (belangrijkste secundaire eindpunt) was een toename van 14% (n =
11). Daarnaast werden de baselinewaarden van allopregnanolonsulfaat (allo-S,
een endogeen neurosteroïd) en het aanvalspercentage gedurende 28 dagen
beoordeeld. In een post-hoc definitie werd een ganaxolonresponder als zodanig
aangemerkt bij ten minste 25% verlaging van het aanvalpercentage gedurende 28
dagen. In het PCDH19-cohort hadden responders (n = 6) en niet-responders (n =
5) allo-S-concentraties in plasma (gemiddelde ± SD) van respectievelijk 501 ±
430 pg/ml-1 en 9.829 ± 6.638 pg/ml-1. Bij een retrospectieve scheiding van het
PCDH19-cohort op basis van allo-S-waarde hadden de 7 proefpersonen met
allo-S-waarden onder de 2500 pg/ml-1 (biomarkerpositief) een afname van 50% van
het aanvalpercentage, terwijl de 4 proefpersonen met allo-S-waarden boven de
2500 pg/ml-1 (biomarkernegatief) een toename van 84% van het aanvalpercentage
hadden (uitgevoerd in het onderzoekslab van dr. Graziano Pinna aan de
universiteit van Illinois in Chicago, het enige laboratorium dat tijdens de
uitvoering van het onderzoek op betrouwbare wijze resultaten voor gesulfateerde
neurosteroïden kon produceren). De Klinische schaal voor algemene indruk van
onderzoekers (CGI-I) en zorgverleners (CGI-P) kwam overeen met
aanvalbeheersing. In het open-labelonderzoek (1042-0900) traden er bij de
proefpersonen met PCDH19 4 ernstige bijwerkingen op (3 in verband met aanvallen
en 1 in verband met huiduitslag) die mogelijk verband houden met het
onderzoeksgeneesmiddel.
Naast de anticonvulsieve werking heeft GNX aangetoonde positieve effecten op
angst, hyperactiviteit en oplettendheid van kinderen met fragiele X-syndroom
(Ligsay 2016). Soortgelijke gedragsproblemen treden op bij personen met
PCDH19-mutaties (Smith 2018). Het wordt verondersteld dat de GABAA-gemedieerde
signalering door behandeling met GNX zal worden versterkt en verbeterd, door de
verhoging van de signaalcapaciteit van bestaande receptoren en het verbeteren
van niet alleen de aanvalbeheersing, maar ook andere gedragsafwijkingen bij
personen met de PCDH19-mutatie.

Primair: Het beoordelen van de werkzaamheid van GNX in vergelijking met PBO,
als adjuvante behandeling voor de behandeling van primaire aanvalstypen bij
kinderen met genetisch bevestigde PCDH19-gerelateerde epilepsie tijdens de 17
weken durende dubbelblinde (DB) fase. Secundair: • Het beoordelen van het
effect van GNX op het aantal primaire aanvallen bij biomarkerpositieve
proefpersonen. • Het beoordelen van gedrags-/neuropsychiatrische veranderingen
bij proefpersonen die GNX ontvangen, vergeleken met proefpersonen die PBO als
adjuvante behandeling ontvangen, tijdens de 17 weken durende DB-fase. • Het
beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van GNX in vergelijking met
PBO als adjuvante behandeling tijdens de 17 weken durende DB-fase. • Het
beoordelen van farmacokinetische (FK) parameters bij proefpersonen die doses
tot 63 mg/kg/dag (of maximaal 1800 mg/dag) GNX ontvangen gedurende het
onderzoek. • Het beoordelen van de werkzaamheid van GNX op lange termijn, bij
toediening als adjuvante behandeling tijdens de open-label (OL)-fase. • Het
beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van GNX op lange termijn, bij
toediening als adjuvante behandeling tijdens de open-label-fase. Verkennende
werkzaamheid: •Om het effect van GNX op het aantal primaire aanvallen bij
biomarker-negatieve proefpersonen te beoordelen, en biomarker-positieve vs.
biomarker-negatieve proefpersonen te vergelijken. • Het beoordelen van
veranderingen in kwaliteit van leven, aan de hand van rapportage door de
ouder/verzorger/wettelijk vertegenwoordiger. • Het beoordelen van het effect
van GNX op EEG-achtergrondactiviteit en het beoordelen van eventuele
belangrijke wijzigingen als mogelijke biomarkers voor verandering in de
onderliggende hersenfunctie. Het beoordelen van veranderingen in andere soorten
aanvallen (niet-primaire aanvallen) bij PCDH19 gerelateerde epilepsie.

Methodologie: Dit is een wereldwijd, biomarkergestratificeerd, DB-,
gerandomiseerd, PBO-gecontroleerd onderzoek naar adjuvante behandeling met GNX
bij kinderen met een bevestigde pathogene of waarschijnlijk pathogene
PCDH19-mutatie. Het onderzoek bestaat uit een 12 weken durende, prospectieve
baselineperiode voor het verzamelen aanvalgegevens, gevolgd door een 17 weken
durende DB-fase, die vervolgens wordt gevolgd door een OL-fase voor de lange
termijn. Een zal een interactief webresponssysteem (IWRS) worden gebruikt om
proefpersonen te randomiseren, geneesmiddel te verstrekken, behandeling te
volgen en blindering te behouden gedurende het onderzoek. Bij het
screeningsbezoek zal een historisch aanvallendagboek van 12 weken worden
beoordeeld om de geschiktheid volgens de inclusie-/exclusiecriteria te bepalen.
Aanvaardbare historische aanvalgegevens moeten het volgende omvatten:
documentatie van aanvaltype en -frequentie gedurende ten minste 12
opeenvolgende weken voorafgaand aan het screeningsbezoek (waarbij ook
aanvalvrije dagen zijn aangegeven). Specifieke procedures voor dit protocol die
niet anders tot de standaardbehandeling behoren, zullen niet worden uitgevoerd
voordat schriftelijk geïnformeerde toestemming van de ouder of wettelijke
vertegenwoordiger (WV) van de proefpersoon en/of gepaste instemming door de
proefpersoon is verkregen. Als de ouder/zorgverlener/WV niet standaard een
dagelijks aanvallendagboek bijhoudt of als er geen genetisch onderzoek heeft
plaatsgevonden in de standaardbehandeling, zal schriftelijk geïnformeerde
toestemming van de ouder/WV en/of instemming van de proefpersoon worden
verkregen en zal de proefpersoon het verzoek krijgen om naar de kliniek terug
te keren voor het screeningsbezoek nadat 12 weken lang een dagelijks historisch
aanvallendagboek is bijgehouden en/of genetisch onderzoek is uitgevoerd.
Tijdens het screeningsbezoek zal de biomarkerwaarde van elke proefpersoon
worden beoordeeld via bloedafname en daaropvolgende analytische kwantificering.
Elke proefpersoon zal vervolgens worden toegewezen aan 1 van de 2 groepen:
biomarkerpositief of biomarkernegatief. Een proefpersoon wordt
biomarkerpositief geacht als haar allo-S-waarde lager dan of gelijk aan 2500
pg/ml is (Pinna Lab-methode of gelijkwaardig). De groepstoewijzing op basis van
biomarker zal geblindeerd blijven tot de deblindering van de database na afloop
van het onderzoek. Op basis van het reeds voltooide fase 2a-onderzoek met 11
proefpersonen (onderzoek 1042-0900) is naar schatting ongeveer 65% van alle
proefpersonen biomarkerpositief. Hernieuwde screening van proefpersonen is
toegestaan, indien overeengekomen door de sponsor en de onderzoeker, tenzij er
algemene bezorgdheid bestaat voor de veiligheid van de proefpersoon of de
mogelijkheid voor de proefpersoon om in aanmerking te komen (bijv.
GNX-allergie, -overgevoeligheid of -blootstelling, niet-PCDH19- en/of andere
niet in aanmerking komende epilepsie, chronische verboden medische aandoening
of behandeling). De daaropvolgende screening dient minimaal 30 dagen na het
laatste bezoek van de proefpersoon plaats te vinden. De DB-fase bestaat uit 4
weken titratie van het onderzoeksproduct, gevolgd door 13 weken dosisonderhoud.
Na het voldoen aan de geschiktheidscriteria zullen ongeveer 25 kinderen van 1
tot en met 17 jaar met PCDH19-gerelateerde epilepsie willekeurig worden
ingedeeld voor ontvangst van GNX of PBO (verhouding 1:1 binnen elk stratum van
biomarkers) gedurende 17 weken, naast de standaardbehandeling van aanvallen.
Deelnemers zullen gedurende 4 weken worden getitreerd tot 63 mg/kg/dag (max
1800 mg/dag), en vervolgens op die dosis worden gehandhaafd gedurende nog eens
13 weken. Proefpersonen die niet in staat zijn om 63 mg/kg/dag (of maximaal
1800 mg/dag) te verdragen, kunnen een lagere onderhoudsdosis krijgen. Na de DB
escalatieperiode is in het algemeen een minimale dosis van 33 mg/kg/dag of 900
mg/dag vereist, tenzij met de sponsor een lagere dosis is overeengekomen
vanwege problemen met de verdraagbaarheid, zoals slaperigheid.
Dosisaanpassingen, met inbegrip van het doseringsschemas (bijvoorbeeld een
lagere dosis overdag en een hogere dosis *s avonds) dienen voorafgaand aan de
aanpassing of binnen 48 uur na de aanpassing te worden besproken met de
klinische onderzoeksorganisatie (CRO)/medisch toezichthouder van de sponsor.
NB: de sponsor laat de uiteindelijke beslissing voor aanpassing van het
onderzoeksproduct over aan de behandelende onderzoeksarts; dosisaanpassingen
mogen het dagelijkse totale maximum volgens het protocol niet overschrijden. De
uiteindelijke beslissing voor aanpassing van de dosis onderzoeksmiddel ligt
echter bij de hoofdonderzoeker. Voor proefpersonen die niet in staat zijn de
minimale dosis te handhaven, dient de onderzoeker contact op te nemen met de
sponsor om verdere toediening van onderzoeksproduct te bespreken. Proefpersonen
die voortijdig stoppen met het onderzoeksproduct dienen een uitloopperiode van
2 weken te ondergaan, tenzij anderszins medisch geïndiceerd, bijvoorbeeld bij
huiduitslag door het onderzoeksmiddel. Proefpersonen die voorafgaand aan de
afronding van de DB-fase stoppen met de behandeling met het onderzoeksproduct,
zullen verder worden gevolgd volgens het protocol en worden in ieder geval
aangespoord dagelijks aanvallen te blijven bijhouden in het elektronisch
dagboek (e-dagboek) tot de DB-fase is voltooid. Deze proefpersonen zullen 2 tot
4 weken na de uitloopperiode ook terugkeren naar het centrum voor
vervolgbeoordelingen voor de veiligheid. Na afronding van de eerste 17 weken
durende, DB-, PBO-gecontroleerde behandelingsfase zullen alle proefpersonen in
de OL-fase van het onderzoek met GNX worden behandeld. Proefpersonen met
ganaxolon zullen de GNX-behandeling voortzetten en proefpersonen met PBO zullen
worden getitreerd naar GNX. Om de blindering te handhaven, zullen proefpersonen
die aanvankelijk naar GNX werden gerandomiseerd een geblindeerde titratie
(toenemende doses PBO) ondergaan gedurende 4 weken, terwijl proefpersonen met
PBO in dezelfde periode zullen worden getitreerd tot 63 mg/kg/dag GNX (maximaal
1800 mg/dag). Elke proefpersoon die het onderzoek voltooit of de behandeling
met het onderzoeksproduct stopzet, dient deel te nemen aan een 2 weken durende
de-escalatieperiode (uitloop) en 2 weken later terug te keren naar het centrum
voor vervolgbeoordelingen voor de veiligheid. Uitloop is niet vereist als de
proefpersoon de dosis van 18 mg/kg/dag of 450 mg/kg/dag (of lager) krijgt. De
deelnemers zullen verplicht een e-dagboek bijhouden om het effect van GNX op
aanvallen te bepalen. Er zullen verschillende, door de arts en de zorgverlener
uitgevoerde instrumenten worden gehanteerd om de werkzaamheid van GNX op PCDH19
gerelateerde epilepsie te beoordelen. Dit zijn de volgende: • Behavior Rating
Inventory of Executive Function (BRIEF) • Aberrant Behavior Checklist -
Community (ABC-C) • Children*s Sleep Habit Questionnaire (CSHQ) • Pediatric
Quality of Life Inventory - Family Impact Module (PedsQL-FIM) • Quality of Life
Inventory - Disability (QI-Disability) • Caregiver Global Impression of Change
(CGI-C) - Target Behavior, Clinical Global Impression Improvement
(zorgverlener) en Clinical Global Impression-Improvement (arts)

Experimenteel product, dosis en wijze van toediening: Ganaxolon dient te worden toegediend in stappen van 15 mg/kg/dag tot 63 mg/kg/dag, als een orale suspensie met voedsel. Bij proefpersonen <= 28 kg zal de dosis op basis van mg/kg worden bepaald. Bij proefpersonen > 28 kg zal de dosis volgens een vast regime worden toegediend, in stappen van 450 mg/dag tot maximaal 1800 mg/dag. Ganaxolon dient tijdens de 4 weken durende titratieperiode in de DB-fase van het onderzoek als volgt te worden toegediend: Doseringa voor proefpersonen <= 28 kgb Dosis Totaal mg/kg/dag Dagen 6 mg/kg TID 18 1-7 11 mg/kg TID 33 8-14 16 mg/kg TID 48 15-21 21 mg/kg TID 63 22-28 Doseringa voor proefpersonen > 28 kgc Dosis ml per dosis Totaal mg/dag Dagen 150 mg TID 3 450 1-7 300 mg TID 6 900 8-14 450 mg TID 9 1350 15-21 600 mg TID 12 1800 22-28 TID = driemaal daags. a. Toe te dienen in 3 afzonderlijke doses na een maaltijd of snack. b. Proefpersonen <= 28 kg zullen een dosis toegewezen krijgen op basis van het gewicht van de proefpersoon in kilogram. c. Bij proefpersonen > 28 kg zal de dosis volgens een vast regime worden toegediend, in stappen van 450 mg/dag tot maximaal 1800 mg/dag. Enige proefpersoon die de volgende dosisniveau niet goed kan verdragen, kan de lagere dosisstap op extra dagen handhaven alvorens verder te gaan naar de volgende dosis. Als het volgende dosisniveau nog steeds niet wordt verdragen, kan de proefpersoon teruggaan naar de laatst getolereerde dosisstap. Na de DB-escalatieperiode is in het algemeen een minimale dosis van 33 mg/kg/dag of 900 mg/dag vereist, tenzij met de sponsor een lagere dosis is overeengekomen vanwege problemen met de verdraagbaarheid, zoals slaperigheid. Dosisaanpassingen, met inbegrip van het doseringsschema (bijvoorbeeld een lagere dosis overdag en een hogere dosis >s avonds) dienen voorafgaand aan de aanpassing of binnen 48 uur na de aanpassing te worden besproken met de CRO/medisch toezichthouder van de sponsor. NB: de sponsor laat de uiteindelijke beslissing voor aanpassing van het onderzoeksproduct over aan de behandelende onderzoeksarts; dosisaanpassingen mogen het dagelijkse totale maximum volgens het protocol niet overschrijden. De uiteindelijke beslissing voor aanpassing van de dosis onderzoeksmiddel ligt echter bij de hoofdonderzoeker. In geval van een proefpersoon die niet in staat is de minimale dosis te handhaven, dient de onderzoeker contact op te nemen met de sponsor om verdere toediening van het onderzoeksproduct te bespreken. Proefpersonen die voorafgaand aan de afronding van de DB-fase stoppen met de behandeling met het onderzoeksproduct, zullen verder worden gevolgd volgens het protocol en worden in ieder geval aangespoord dagelijks aanvallen te blijven bijhouden in het e-dagboek tot de DB-fase is voltooid. Deze proefpersonen zullen 2 tot 4 weken na de uitloopperiode ook terugkeren naar het centrum voor vervolgbeoordelingen voor de veiligheid. Tijdens de OL-fase zullen alle proefpersonen worden behandeld met GNX. De proefpersonen die in de 17 weken durende DB-fase de orale GNX-suspensie ontvingen, zullen in de OL-fase van het onderzoek dezelfde dosis GNX ontvangen. Om de blindering van het onderzoek te handhaven, zullen proefpersonen met GNX echter toetreden tot een 4 weken durende geblindeerde titratiefase met toenemende doses PBO, naast het handhaven van GNX. Proefpersonen die in de 17 weken durende DB-fase een orale PBO-suspensie ontvingen, zullen toetreden tot een 4 weken durende titratieperiode met GNX in de OL-fase van het onderzoek.

Zie sectie 7 van het informatieblad voor patienten voor een overzicht van de
bijwerkingen en mogelijke risico's van het
onderzoek.