Autoimmuun respons als oorzaak van late symptomen in patiënten met virale encefalitis

Encefalitis is een ernstige ziekte die 800 patiënten per jaar in Nederland
treft waarvan 10-20% van de patiënten het niet overleeft. Het kan worden
veroorzaakt door virussen en bacteriën, maar ook door overactiviteit van het
immuunsysteem. Van de mensen die een virale hersenontsteking overleven heeft
ongeveer de helft last van restverschijnselen, het gaat daarbij met name om
geheugen- en gedragsstoornissen. Een deel van de patiënten knapt niet op of
verslechtert zelfs nadat ze de eerste fase van de ziekte hebben doorstaan. De
veronderstelling is dat door een late reactie van het immuunsysteem de hersenen
opnieuw ontstoken raken. Patiënten krijgen dan weken na de hersenontsteking
opnieuw geheugen- en gedragsstoornissen, maar ook kunnen er
bewegingsstoornissen en epilepsie aanvallen optreden.
Onze theorie is dat door beschadiging van de hersenen tijdens de virale
hersenontsteking, zenuw-specifieke eiwitten in de bloedbaan terechtkomen (zie
figuur). Het immuunsysteem herkent deze eiwitten soms niet als lichaamseigen
omdat deze normaliter alleen binnen in de zenuwcellen aanwezig zijn, en maakt
er een immuunreactie tegen. De zo ontstane antistoffen gaan vanuit het bloed
weer de hersenen binnen en zorgen daar voor een nieuwe ontstekingsreactie die
de normale functie van de hersenen belemmert. In case-reports is dit mechanisme
al beschreven bij herpes encefalitis en Japanse encefalitis, waarbij anti-NMDA
receptor antilichamen (een van de 7-10 antistoffen die geassocieerd zijn met
auto-immuun neurologische aandoeningen) zijn aangetoond. Dit mechanisme is
echter nooit bij een grotere groep patiënten bestudeerd. Daarnaast zijn de
bestaande criteria voor een auto-immuun encefalitis momenteel vooral gebaseerd
op de antistof bepalingen en reactie op immunotherapie, wat mogelijk het
stellen van een diagnose vertraagd.

1. Hoofddoel: Inzicht krijgen in de oorzaken van de secundair verslechtering of
het niet herstellen na een virale encefalitis door middel van het bestuderen
van immuun systeem activatie en productie van auto-antistoffen.

2. Het in kaart brengen van het aantal patienten dat na een virale encephalitis
verslechtert of niet herstelt.
3. Het in kaart brengen van de klinische karakteristieken en outcome parameters
4. Achterhalen of deze secundaire (immuun) respons voorspelt kan worden door
klinische karakteristieken bij presentatie, door bloed of liquor onderzoek,
neuropsychologisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen

Aan alle patiënten in het Amsterdam UMC bij wie door middel van een liquor
punctie een virale encefalitis is aangetoond wordt gevraagd mee te doen aan het
onderzoek en een schriftelijk informed consent zal worden vervaardigd.
Onderzoekers van de studie zullen daarnaast telefonisch contact opnemen met
ontslagen patiënten uit andere ziekenhuizen die zijn geïncludeerd in de IPACE
biobank en die hebben aangegeven dat ze in de toekomst benaderd mogen worden
voor onderzoeksprojecten. Aan deze patiënten zal worden gevraagd om mee te doen
met de studie en na telefonisch toestemming van de patiënt zal schriftelijke
patiëntinformatie worden toegestuurd. Het informed consent zal bij deze
patiënten worden getekend in het Amsterdam UMC.

Om te onderzoeken wat voor immuunrespons er plaatsvindt na een virale
encefalitis zullen wij bij deze patiënten laboratorium onderzoek verrichten,
neurologisch onderzoek verrichten, een neuropsychologisch onderzoek afnemen en
beeldvorming van de hersenen middels MRI. In het bloed en liquor meten we
degeneratieve eiwitten zoals neuron specifieke enolase, S100, GFAP, Tau en NSE.
Ook onderzoeken we op auto-antistoffen (LGI-1, anti-CASPR2, anti-NMDA, AMPAR,
anti-GABA, anti-Gly, DPPX, anti-GAD) en meten we cytokines die een maat zijn
voor ontsteking.

Bij patiënten opgenomen in het Amsterdam UMC vindt tijdens opname na 1 week een
bloedafname plaats en indien de klinische situatie het toelaat zal een
neurologisch -en neuropsychologisch onderzoek worden afgenomen. Aan alle
patiënten wordt gevraagd om in week 4 en en week 12 vanaf diagnose naar de
polikliniek van het Amsterdam UMC te komen. Op de polikliniek wordt bloed
afgenomen en ondergaan patiënten een neuropsychologisch onderzoek met
vragenlijsten (Cognitive Basic Assessment Test set (COGBAT) of the Vienna Test
System (VTS), Cognitive and emotional consequences of stroke (CLCE-24),
Profiles of mood states (POMS), Research and development (RAND-36)). In week 12
krijgen de patiënten ook een MRI van de hersenen. Na 12 maanden wordt met de
patiënt telefonisch contact opgenomen voor het invullen van een korte
vragenlijst.

Bij de deelnemers wordt driemaal bloed afgenomen. Het risico van verapunctie is
verwaarloosbaar.
Iedere deelnemer krijgt een MRI scan van de hersenen. Het risico van een MRI is
verwaarloosbaar.
Het beoordelen van het geheugen en cognitief functioneren wordt gedaan met een
1 tot 1,5 uur durend onderzoek