Prospectief, multicenter onderzoek naar de veiligheid en doeltreffendheid van een synthetische pleister voor het verminderen van vloeistoflekkage na electieve hepatobiliaire en pancreatische chirurgie

Tijdens en na Hepato-pancreato-biliaire (HPB) chirurgie kunnen er
oppervlaktegerelateerde complicaties optreden zoals lekkage van gal- en
pancreassappen en bloedingen (Koyabashi 2016; De Boer 2012).
Tijdens chirurgie is een ongecontrolleerde bloeding een van de belangrijkste
complicaties die zowel het vermogen van de chirurg om te slagen in de operatie
als het herstel van de patient kunnen beïnvloeden (Schuhmacher 2015).
Belangrijke complicaties na de operatie zijn lekken van gal- en pancreas-sappen
in de buikholte, die direct verband houden met andere morbiditeiten en
mortaliteit, waardoor een grotere behoefte aan gezondheidszorg genoodzaakt is.
Op klinisch gebied zijn de belangrijkste complicaties, geassocieerd met
HPB-chirurgie, postoperatieve lekkage van pancreatische sappen bij
pancreaschirurgie, postoperatieve lekkage van gal bij leverchirurgie en
intra-operatieve bloeding bij leverchirurgie (Koch 2011; Koyabashi 2016).
De meest optimale behandeling van gallekkage en bloedingen geassocieerd met
HPB-chirurgie warden tot nog toe niet gedefinieerd (Fischer 2011).

Gallekage kan worden ingedeeld in 3 verschillende Klassen (klasse A of
biochemisch lek, klasse B en klasse C), afhankelijk van de behandelingsvereiste
van het defect (Koch 2011).
Een gallek wordt gedefinieerd als klinisch relevant door Koch et al. als de
bilirubinespiegels in de gedraineerde vloeistof 3 keer hoger zijn dan de
basislijn in serum. Een biochemisch lek, voorheen gekend als gallekkage van
klasse A, veroorzaakt geen verandering in het behandelen van patiënten, terwijl
klasse B en C respectievelijk actieve therapeutische interventie of gallekkage
relaparotomie vereisen (Koch 2011).
Lekkage van pancreassappen wordt beschreven en beoordeeld door Bassi et al.
(2017). Hun definitie van klinisch relevante pancreaslekkage is "een
afvoeroutput van elk meetbaar vloeistofvolume met een amylasegehalte > 3 maal
de bovengrens van institutionele normale serum-amylaseactiviteit, geassocieerd
met een klinisch relevante ontwikkeling / aandoening direct gerelateerd aan de
postoperatieve pancreasfistel* en ingedeeld in biochemische lekken en fistels
van pancreas van klasse B en C, waarbij fistels van klasse B en C medische
interventie vereisen (Bassi 2017). Lekkage van gal of pancreas is momenteel
vooral bedoeld om te worden voorkomen door een afdichtmiddel aan het defect toe
te dienen (Koyabashi 2016). Het gekende fibrinelijm wordt als ineffectief
beschouwd vanwege de interferentie van de lekkende vloeistoffen met de
componenten van de kit (d.w.z. ineffectieve afdichting veroorzaakt door afbraak
van de kit en / of ineffectieve weefselhechting) (Figueras 2007). De reactie
van de lekkende vloeistoffen met de hemostatische middelen kan leiden tot
ineffectieve controle van mogelijke post-operatieve bloedingen na plaatsing
(Schuhmacher 2015; Figueras 2007).

De oplossing zou een medisch apparaat zijn dat op het wondoppervlak van de
lever of pancreas wordt geplaatst dat lekkage van vloeistoffen (bijv. Gal,
pancreas sappen, bloed) in de buikholte voorkomt. Het moet daarom bestand zijn
tegen de interferentie van gal en pancreasvloeistoffen die de beschadigde
vloeistofkanalen in en rond de lever en het gereseceerde oppervlak van de
alvleesklier verlaten. Op deze manier kunnen ook minimale tot matige
postoperatieve bloedingen worden beheerst. Polyganics heeft daarom het
afdichtingsapparaat ontwikkeld: een bioresorbeerbaar apparaat dat de lekkage
van vloeistoffen in de buikholte na leverchirurgie kan verminderen en minimaal
tot matig bloeden na HPB-chirurgie kan beheersen. Het primaire
werkingsmechanisme van dit apparaat is het verminderen van lekkage van
vloeistoffen uit de plaats van chirurgie in de buikholte na een operatie.
Bovendien regelt het product minimale tot matige bloedingen na het aanbrengen.
De doelgroep voor dit Medische apparaat zijn momenteel patiënten gepland voor
HPB-chirurgie, die wordt vertegenwoordigd door electieve lever- en
pancreaschirurgie Het apparaat moet ten minste ondersteuning bieden tijdens de
kritieke wondgenezingsperiode (tot 10 dagen na de operatie).

Polyganics BV (Groningen, Nederland) heeft in nauwe samenwerking met het
Universitair Ziekenhuis-Eppendorf (UKE) Hamburg het afdichtingsapparaat
ontwikkeld voor gebruik bij hepato-pancreato-bilary (HPB) -chirurgie om het
lekken van vloeistoffen van de operatieplaats naar de buikholte te verminderen
en als een adjunctief hemostatisch apparaat om minimale tot matige bloedingen
op de chirurgische plaats te beheersen. Het afdichtingsapparaat werd al
onderzocht in preklinische testen (laboratorium- en in-vivo-werk), maar is niet
geëvalueerd op veiligheid en prestaties bij mensen.

Dit onderzoek zal worden uitgevoerd om de veiligheid en prestaties van het
afdichtingsinstrument klinisch te beoordelen als middel om lekkage van gal- en
pancreassap bij HPB-chirurgie te verminderen. Ten tweede zal de controle van
minimale tot matige bloedingen worden beoordeeld. Om een adequate weergave van
het primaire doel te bereiken, zal het onderzoek twee afzonderlijke
chirurgische patiëntengroepen bevatten: lever en pancreas.

Het primaire doel van het onderzoek is het bepalen van de veiligheid en
doeltreffendheid voor het verminderen van intra- en post-operatieve lekkage
(gal en pancreassappen) door het gebruik van een synthetische pleister in
patiënten die een electieve leverresectie of een distale pancreatectomie
ondergaan.

Deze first-in-human haalbaarheidsstudie zal voor het eerst bij mensen worden
uitgevoerd om zo de veiligheid en de klinische prestatie van de synthetische
pleister te beoordelen als device om intra- en postoperatieve lekkage (gal-,
pancreas- en bloedvocht) te verminderen bij patiënten die een lever- of
pancreasoperatie ondergaan.
De studie zal uitgevoerd worden als een open-label, single-arm, multicentre
studie met 16 maanden follow-up. Maximaal 80 patiënten (40 leverpatiënten en 40
pancreaspatiënten) zullen op 7 verschillende sites in Europa worden
geïncludeerd.
De eerste 10 patiënten (5 lever- en 5 pancreaspatiënten) zullen deel uitmaken
van de eerste fase (first-in-human) en zullen opeenvolgend worden geïncludeerd
met ten minste 72 uur tussen de operaties. Deze 72 uur moeten vrij zijn van
SAE*s gerelateerd aan het hulpmiddel. Als zich een hulpmiddel-gerelateerd SAE
voordoet, wordt de inclusie pas voortgezet nadat deze SAE is opgelost. Nadat de
10e patiënt is ontslagen, zal een eerste analyse van veiligheid en prestatie
van het product worden uitgevoerd over de data tot aan hun ontslag en zal deze
interim analyse gecommuniceerd worden met de betreffende autoriteiten voordat
de inclusie in Duitsland wordt verder gezet.
De lijst van deelnemende sites zal door Polyganics worden bepaald, waarbij de
definitieve lijst deel uitmaakt van het Clinicall study Report.
Deze studie werd primair opgezet om de veiligheid en prestaties van het medical
device aan te tonen in HPB chirurgie ter ondersteuning van de goedkeuring voor
een CE-markering.
In deze studie krijgen patiënten maximaal drie (3) synthetische pleisters (10 x
15 cm) op de lever of de pancreas tijdens een (1) procedure. Verder zal de
procedure gesloten worden zoals standard in het ziekenhuis.
De onderzoeken in deze studie en de tijdstippen hiervan worden weergegeven in
de flowchart (zie sectie 1) in het bijgevoegde protocol paragraaf 6.2.
Op basis van klinische overwegingen en literatuur wordt een follow-up van 30
dagen algemeen als een standard follow-up periode beschouwd voor de meeste
lever- en pancreasoperaties. Om een veiligheidsmarge toe te voegen aan deze
standard follow-up en rekening houdend met het resorptieprofiel van 15 maanden
van de synthetische pleister, is een totale follow-up periode van 16 maanden
gepland (15 maanden + 1 maand veiligheidsmarge).
Follow-up van de patiënten wordt uitgevoerd na 3 dagen, bij ontslag, na 30
dagen, 90 dagen, 180 dagen en 16 maanden na de procedure.

Alle procedures moeten worden opgenomen met video op zo het aantal bloedingen en het correct aanbrengen van het device te kunnen beoordelen. De volgende instructies voor de plaatsing van de synthetische pleister zijn verplicht voor een succesvol resultaat het device te bekomen. PREOPERATIEF: 1. Neem de verpakking met de synthetische pleister minimal 10 minute en maximaal 8 uur voor gebruik uit de vriezer. 2. Verwijder onmiddelijk de buitendoos en houdt het zakje gesloten tot de synthetische pleister kan worden aangebracht.. Voor een steriele overdracht van het device: enkel het product in de transparante blister is sterial. 3. Per procedure is het toegestaan om maximaal 3 synthetische pleisters van 10 x 15 cm tegelijkertijd te gebruiken om het defect te bedekken. A. INTRAOPERATIEF - Lever: OPMERKING: De procedure moet gefilmd worden. 1. Het leverdefect moet worden afgesloten volgense de standard methode in het ziekenhuis die voldoet aan de state-of-the-art. 2. Spoel het leveroppervlak van alle kleine deeltjes met een fysiologische zoutoplossing. 3. Het leveroppervlak moet vochtig zijn (verwijder indien nodig overtollig vocht). 4. In geval van een bloeding, moet dit gecontrolleerd worden tot een milde tot matige bloeding. 5. Open het aluminium zakje en de binnenste blister (beide zijn niet-steriel). 6. Oefen GEEN handmatige druk uit op de synthetische pleister voor het aanbrengen ( de witte schuimlaag mag niet worden samengedrukt, omdat deze niet meer terug uitzet nadat deze werd samengedrukt en dit kan invloed hebben op de lijmfunctie). 7. Als de grootte van het defect kleiner is dan de pleister, snijdt het dan op de vereiste maat met een marge van tenminste 1 cm (deze marge is nodig om overlapping van de plesiter met het defedt te verzekeren om zo ook de hechtfundtie te kunnen verzekeren). 8. OPMERKING: als het defect groter is dan de pleister, breng het device dan aan op de meest kritieke gebieden waar u de gallek verwacht met ten minste 1 cm overlapping in de niet-kritieke gebieden. Dit kritieke gebied moet worden bepaald volgens de standaardpraktijk in het ziekenhuis. Tenminste 80% van het totale behandelde gebied moet bedekt zijn met het material van de plesiter (maximaal 3 pleisters). 9. Snijden van de pleister moet worden gedaan met behulp van een droog en sterile instrument (bijv. Schaar). 10. Plaats de witte kant van de droge pleister tegen het leverdefect, zonder de plesiter vooraf te bevochtigen. 10a. Plaats op het leverdefect. 10b. Bedek tenminste 1 cm voorbij de marges van het kritieke defect langs alle randen. 10c. Verplaats het niet opnieuw, maar verwijder het voorzichtig en gebruik onmiddelijk een nieuw device in geval van een verkeerde plaatsing. 11. Om de pleister correct te positioneren, drukt u de pleister met de vingers aan op het weefsel; compressie van het schuim fixeert de pleister en is noodzakelijk voor de hechting. 12. Voor een gelijke drukverdeling; 12a. gebruik gaas en bedek de volledige pleister met dit gaas. 12b. Houdt de pleister onder lichte druk met dit gaas; minimal één (1) minuut. 13. Verwijder de lichte druk en het gaasje voorzichtig na minimal één (1) minuut. Er is geen restproduct dat moet worden verwijderd, omdat de gehele pleister volledig zal resoberen. 14. In het geval dat de pleister (enigzins) verplaatst zou zijn tijdens het aanbrengen of indien er gedeeltelijk onvoldoende druk werd uitgeoefend, kan het gedeeltelijk niet hechten aan het oppervlak. In dat geval moet de pleister voorzichtig worden verwijderd en vervangen door een nieuw device. 15. Sluit de procedure af volgens de standard methode in het ziekenhuis die moet voldoen aan de state-of-the-art. B. Intraoperatief - geadviseerde gebruik Pancreas: OPMERKING: De hele procedure moet gefilmd worden. 1. De pancreasstomp moet worden gesloten volgens de standardmethode van het ziekenhuis die voldoet aan de state-of-the-art. Controleer of de marge tussen het defect en de poortader >= 1 cm is. Als de marge <1 cm is, moet de patiënt worden uitgesloten. 2. Spoel het apporvlak van de pancreas van alle kleine deeltjes met een fysiologische zoutoplossing. 3. Het oppervlak van de pancreasstomp moet vochtig zijn (verwijder indien nodig alle ovetollige vloeistof). 4. In geval van bloeding moet dit worden gecontroleerd tot een milde tot matige bloeding. 5. Open het aluminium zakje en de binnenste blister (beide zijn niet-steriel). 6. Oefen GEEN handmatige druk uit op de synthetische pleister voor het aanbrengen ( de witte schuimlaag mag niet worden samengedrukt, omdat deze niet meer terug uitzet nadat deze werd samengedrukt en dit kan invloed hebben op de lijmfunctie). 7. Als de grootte van het defect van de pancreasstompresectie kleiner is dan de pleister, snijdt het dan op de vereiste maat met een marge van tenminste 1 cm (deze marge is nodig om overlapping van de plesiter met het defedt te verzekeren om zo ook de hechtfundtie te kunnen verzekeren). 8.Snijden van de pleister moet worden gedaan met behulp van een droog en sterile instrument (bijv. Schaar). 9. Plaats de witte kant van de droge pleister tegen het leverdefect, zonder de plesiter vooraf te bevochtigen 9a. Plaats op het resectieoppervlak van de pancreasstomp, vouw het over de stomp en bevestig het direct aan et pancreasweefsel. 9b. Wikkel een tweede pleister rond de eerst en over de pancreasstomp van de ventrale zijde naar de dorsale zijde, hecht aan de eerste pleister en bevestig zo de randen van de pleister. 9c. Bedek ten minste 1 cm voorbij de randen van het defect. 9d. Verplaats het device niet opnieuw, maar verwijder het en gebruik onmiddelijk een ander in het geval van een verkeerde plaatsing. 10. Om de pleister correct te positioneren, drukt u de pleister met de vingers aan op het weefsel; compressie van het schuim fixeert de pleister en is noodzakelijk voor de hechting. 11. Voor een gelijke drukverdeling; 11a. gebruik gaas en bedek de volledige pleister met dit gaas. 11b. Houdt de pleister onder lichte druk met dit gaas; minimal één (1) minuut. 12. Verwijder de lichte druk en het gaasje voorzichtig na minimal één (1) minuut. Er is geen restproduct dat moet worden verwijderd, omdat de gehele pleister volledig zal resoberen. 13. In het geval dat de pleister (enigzins) verplaatst zou zijn tijdens het aanbrengen of indien er gedeeltelijk onvoldoende druk werd uitgeoefend, kan het gedeeltelijk niet hechten aan het oppervlak. In dat geval moet de pleister voorzichtig worden verwijderd en vervangen door een nieuw device. 14. Sluit de procedure af volgens de standard methode in het ziekenhuis die moet voldoen aan de state-of-the-art.

Een risico analyse volgens ISO 14971:2007 - Toepassing van risicobeheer op
medische hulpmiddelen is uitgevoerd. Risico's worden geminimaliseerd of
geëlimineerd door geschikte ontwerpcontrole, bevestigd door preklinische
bench-, laboratorium- en dierproeven.

Bij de huidige behandeling voor sluiting na lever- of pancreaschirurgie is er
geen gedefinieerde zorgstandaard binnen de algemene chirurgie. Adjuncten
evenals hechtingen, nieten of andere methoden zijn behandelingen die worden
gebruikt voor het sluiten van geresecteerde orgaanoppervlakken na lever- of
pancreaschirurgie. De toegevoegde waarde van deze verschillende behandelingen
wordt vaak verondersteld, maar zelden goed beschreven in de literatuur omdat de
resultaten niet doorslaggevend zijn. Dit komt ook tot uiting in het ontbreken
van een consensus met betrekking tot de gedefinieerde zorgstandaard voor het
sluiten van gereseceerde orgaanoppervlakken bij lever- of pancreaschirurgie.
Het klinische voordeel van de synthetische pleister voor de patiënt is naar
verwachting de vermindering van postoperatieve lekkage na HPB-chirurgie en
daarmee ook gepaard gaande complicaties zoals ontsteking en koorts. Dit wordt
bereikt door de vorming van een fysieke barrière na het aanbrengen van de
synthetische pleister op de chirurgische wonde.
Dit wordt ondersteund door pre-klinische onderzoeksresultaten bij dieren
(varkens) met een gallekmodel en een pancreaslekmodel ontwikkeld door de
Universiteit van Hamburg en een gemodificeerd hemostasemodel in de lever. In
het kort toonde het gallekkageonderzoek aan dat bij 16,7% van de dieren na 7
dagen follow-up een gallek werd waargenomen vergeleken met 83,3% van de dieren
in de controlegroep (Veriset, Medtronic). Het pancreas-lekonderzoek toonde aan
dat er geen klinisch relevante lekkage werd waargenomen omdat er geen tekenen
waren van pancreatitis, ernstige hechting of hematoom in de groep met de
synthetische pleister, die echter werden waargenomen in de controlegroep
(Veriset, Medtronic) na necropsie na 14 dagen follow-up.
De hemostase-studie gaf aan dat de synthetische pleister beter presteerde dan
de controles (Veriset, Medtronic en Tachosil, Takeda / Baxter) in een
gehepariniseerd varkensbloedingmodel voor intra-operatieve bloedingscontrole en
postoperatieve bloedingscontrole (72 uur follow-up).
Er waren in beide onderzoeken geen apparaatgerelateerde bijwerkingen met
betrekking tot de synthetische pleister.
Een ander voordeel is het gebruiksgemak van het apparaat, omdat het direct uit
de verpakking kan worden toegepast zonder extra acties met betrekking tot de
voorbereiding, wat is bevestigd in een bruikbaarheidsonderzoek naar de
toepassing van de synthetische pleister op een open (handmatige) manier.

De potentiële risico's van het apparaat worden gedekt door de schadelijst in de
onderstaande tabel, die het resterende optreden van elk mogelijk effect op de
patiënt beschrijft.

# Schade - Ernst - voorkomen

1 Allergische reactie - Ernstig - Onwaarschijnlijk

2 Carcinoomvorming - Ernstig - Onwaarschijnlijk

3 Infectie - Ernstig - Onwaarschijnlijk

4 Lekkage van orgaanvloeistof - Ernstige - mogelijk

5 Opnieuw bloeden - Ernstig - Onwaarschijnlijk

6 Ontsteking / irritatie - Matig - Mogelijk

7 Systemische toxiciteit - Matig - Mogelijk

8 Verlengde procedure - Beperkt - Onwaarschijnlijk

9 Pijn - beperkt - Onwaarschijnlijk

10 Weefselhechtingen - Beperkt - Onwaarschijnlijk

11 Klant ontevredenheid - Verwaarloosbaar - Incidentieel

12 Geen effect - Verwaarloosbare - Mogelijk

13 Onbekend - Onbekend - Incidentieel

Hoewel dit een nieuw medisch hulpmiddel is met betrekking tot de veiligheid en
het beoogde gebruiksgebied, bestaat er een gering risico dat zich bijwerkingen
ontwikkelen tijdens de behandeling. De afzonderlijke componenten van het
apparaat zijn ontwikkeld en geselecteerd om biocompatibel te zijn en de
specifieke combinatie van componenten voor het beoogde gebruik van dit product
is en wordt momenteel uitgebreid getest door middel van in vivo, in vitro en
chemische testen. Tijdens preklinische testen in een intramusculair
konijnimplantatiemodel vertoonde de synthetische pleister na 4, 13, 26, 40 67
weken een matige weefselreactie in vergelijking met controles met hoge
dichtheid polyethyleen (HDPE).
In vergelijking met de controle Tachosil® vertoonde de synthetische pleister
geen reactie op het weefsel na 4 weken, lichte reactie na 13 weken en matige
reactie na 26 en 40 weken. De synthetische pleister vertoonde vergelijkbare
matige tekenen van resorptie na 4 en 13 weken, terwijl het na 26 en 40 weken
iets meer geresorbeerd leek.
Deze verschillen in weefselreactie kunnen worden verwacht, omdat Tachosil® een
collageen is dat gevoelig is voor assimilatie in tegenstelling tot de
syntehtische pleister, dat een biologisch afbreekbaar product is. Na 67 weken
werd het duidelijk voor meer dan 90 % afgebroken. Lichte tot matige
mineralisatie na 13 en 26 weken werd waargenomen. Een trend in de richting van
omkeerbaarheid van de mineralisatie werd echter na 40 weken waargenomen en de
omkeerbaarheid werd na 67 weken na de implantatie bevestigd. De tekenen van
mineralisatie waren gelokaliseerd, niet uitgebreid, tijdelijk en niet gekoppeld
aan een opmerkelijk degeneratief, fibrotisch en inkapselingsproces. Een
vergelijkbare mate van dystrofische mineralisatie werd ook waargenomen met het
controle-artikel na 4 weken voordat het volledig werd geresorbeerd zonder
bijwerkingen over. Intramusculaire implantatie wordt geassocieerd met een
intensere weefselreactie dan subcutane implantatie. Vergelijkbare afbraak werd
waargenomen in een in vivo afbraakonderzoek in een oppervlakkig
leverdefectmodel (Aachener minivarken) na 56 weken follow-up. Naast de
mogelijkheid van sommige lokale weefselreacties die in het algemeen worden
geassocieerd met implantaten, zijn andere verwachte ongewenste reacties die
algemeen worden erkend voor implanteerbare apparaten,bijvoorbeeld allergische
reacties en procedure-gerelateerde infecties.
Er is een restrisico dat de synthetische pleister niet werkt zoals bedoeld.
Vanuit het oogpunt van het ontwerp wordt dit resterende risico beperkt en
beheerst door het loslaten van de van de pleister en ontwerpverificatie,
inclusief stabiliteitstests en dierprestatietests zoals eerder beschreven om
een goede naleving en barrièrefunctionaliteit te waarborgen.
Tegelijkertijd zullen de artsen, vanuit het oogpunt van de toepassing, goed
worden opgeleid voordat ze de pleister mogen gebruiken. De plesiter gaat
vergezeld van een klinische IFU en een label.

De risico's van de chirurgische ingreep omvatten post-operatieve complicaties,
evenals mogelijke complicaties tijdens de operatie die onder narcose wordt
uitgevoerd. De risico's omvatten, maar zijn niet beperkt tot, infectie,
ontsteking, ongemak op de operatielocatie, lekkage en neurologische
complicaties als gevolg van de procedure (geen apparaat gerelateerd).
Wat de toepassing van het apparaat betreft, houden de potentiële risico's
voornamelijk verband met ongetraind personeel dat leidt tot onjuiste plaatsing
of gebruik van het apparaat, wat wordt beperkt door training van het apparaat
dat moet worden voltooid door alle deelnemende chirurgen en algemeen personeel,
duidelijke etikettering en door de verstrekte IFU, vóór het begin van de studie.

Zoals eerder vermeld, zullen trainingsprocedures, lotvrijgavetests en
verschillende validaties van apparaten de risico's voor patiënten minimaliseren
en ervoor zorgen dat de voordelen van het klinische gebruik opwegen tegen die
potentiële risico's. Aangezien er een laag risico is voor veiligheidsproblemen
die verband houden met het gebruik van het apparaat en het risico op
postoperatieve lekkage (gal, pancreas en bloed) met dit apparaat kan worden
verminderd, zijn de algemene veiligheidsrisico's die gepaard gaan met een
chirurgische ingreep opweegt door het voordeel van het verminderen va