Een fase 2b-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van IMR-687 bij proefpersonen met sikkelcelziekte

Elke proefpersoon dient aan elk van de volgende inclusiecriteria te voldoen om
aan het onderzoek deel te nemen:
1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van *18 tot *65 jaar op het moment
van ondertekening van het informatie- en toestemmingsformulier (ICF).
2. Bevestigde diagnose van SCD (HbSS, HbS*0 thalassemie, of HbS*+ thalassemie)
in het medisch dossier; indien niet beschikbaar, moet de diagnose in plaats
daarvan worden bevestigd in het lokale laboratorium van het centrum.
3. Proefpersonen moeten op het moment van ondertekening van het ICF en bij de
randomisatie (dag 1) ten minste 2 en maximaal 12 gedocumenteerde episoden van
VOC hebben gehad in de voorgaande 12 maanden.
Om in aanmerking te komen voor het onderzoek wordt VOC gedefinieerd als een
gedocumenteerde episode van een acute pijnlijke crisis (waarvoor geen andere
verklaring was dan VOC) met matige tot ernstige pijn die ten minste ten minste
2 uur aanhield en ten minste één van de volgende:
* Gebruik van geëscaleerde analgesie (inclusief door de zorgverlener
geïnstrueerd gebruik van een analgeticum)
* Een bezoek aan het ziekenhuis, afdeling spoedeisende hulp, of kliniek en/of
medisch telefonische consultatie op het moment van optreden
* Diagnose van acute borstsyndroom (ACS) (gedefinieerd als een acute ziekte
gekenmerkt door koorts en/of respiratoire symptomen, vergezeld van een nieuw
pulmonaal infiltraat op een röntgenfoto van de borstkas), hepatische
sequestratie, miltsequestratie, of priapisme (bij mannen)
4. Hb van > 5,5 en < 10,5 g/dl; Hb-waarden binnen 21 dagen na transfusie worden
uitgesloten.
5. Dit exclusiecriterium is verwijderd.
6. Proefpersonen die HU krijgen, moeten dat doorlopend hebben gekregen voor ten
minste 6 maanden voorafgaand aan de ondertekening van het ICF, en moeten aan
een stabiele dosis zijn voor minimaal 3 maanden voorafgaand aan de
ondertekening van het ICF, zonder verwachte noodzaak voor dosisaanpassing
tijdens het onderzoek, waaronder de screeningperiode, naar het oordeel van de
onderzoeker.
7. Vrouwelijke proefpersonen mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven, en
het moet zeer onwaarschijnlijk zijn dat ze zwanger raken. Het moet
onwaarschijnlijk zijn dat mannelijke proefpersonen een partner zwanger maken.
Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen moeten voldoen aan ten minste één van
de volgende criteria:
* Een vrouwelijke proefpersoon die geen kinderen kan krijgen, komt in
aanmerking zonder de vereiste om anticonceptie te gebruiken. Een vrouwelijke
proefpersoon die geen kinderen kan krijgen, wordt gedefinieerd als iemand die:
(1) natuurlijke menopauze heeft bereikt (gedefinieerd als 12 maanden van
spontane amenorroe zonder een alternatieve medische oorzaak, wat bevestigd kan
worden met niveaus van het follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzaal
bereik, zoals bepaald door het centraal laboratorium);
(2) 6 weken postoperatief is na bilaterale oöforectomie, met of zonder
hysterectomie; of (3) een bilaterale tubaligatie heeft ondergaan. Spontane
amenorroe omvat geen gevallen waarvoor er een onderliggende aandoening is die
leidt tot de amenorroe (bijv., anorexia nervosa).

* Een vrouw die zwanger kan worden, moet 2 negatieve zwangerschapstests hebben
zoals voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling geverifieerd door
de onderzoeker. Zij moet akkoord gaan met continue zwangerschapstests in de
loop van het onderzoek, bij het EvB-bezoek en bij het EvO-bezoek. Dit is ook
van toepassing indien de proefpersoon zich volledig onthoudt van heteroseksuele
omgang.

* Een mannelijke proefpersoon die geen kinderen kan krijgen, komt in aanmerking
zonder de vereiste om anticonceptie te gebruiken. Een mannelijke proefpersoon
die geen kinderen kan krijgen, wordt gedefinieerd als iemand die een geslaagde
vasectomie heeft ondergaan. Een geslaagde vasectomie wordt gedefinieerd als
(1) microscopische documentatie van azoöspermie, of (2) een vasectomie die meer
dan 2 jaar geleden heeft plaatsgevonden zonder zwangerschap, ondanks seksuele
activiteit na de vasectomie.
* Een mannelijke of vrouwelijke proefpersoon die kinderen kan krijgen, stemt
ermee in om zich volledig te onthouden van geslachtsgemeenschap of om
aanvaardbare methoden van uiterst doeltreffende anticonceptiemethodes te
gebruiken (of hun partner te laten gebruiken), te beginnen op het moment van
toestemming tot en met 3 maanden na voltooiing van het onderzoeksgeneesmiddel.
Volledige onthouding wordt gedefinieerd als onthouding die in lijn is met de
verkozen en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke
onthouding (bijv., kalender-, ovulatie-, symptothermale of
postovulatiemethode), verklaring van onthouding voor de duur van het onderzoek
en terugtrekken zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Aanvaardbare
methoden van zeer doeltreffende anticonceptie zijn gecombineerde hormonale
anticonceptie of hormonale anticonceptie met alleen progestageen die gelinkt is
aan remming van de ovulatie, spiraaltjes en intra-uteriene hormoonvrijgevend
systeem.
8. In staat zijn om geïnformeerde toestemming te geven en het ICF te lezen en
te ondertekenen nadat de aard van het onderzoek volledig is uitgelegd door de
onderzoeker of door de onderzoeker aangewezen persoon.
9. Bereid en in staat zijn om alle onderzoeksbeoordelingen en -procedures uit
te voeren en om doeltreffend te communiceren met de onderzoeker en het
centrumpersoneel.

Proefpersonen die aan één of meer van de volgende criteria voldoen, zullen van
het onderzoek worden uitgesloten:
1. Ontslag uit het ziekenhuis voor een sikkelcelcrisis of een ander
vaso-occlusieve gebeurtenis in de 4 dagen vóór randomisatie (dag 1).
2. Proefpersonen die deelnemen aan een chronisch/profylactisch
RBC-transfusieprogramma (d.w.z. regelmatig geplande RBC-transfusies); elke
transfusie binnen 21 dagen na de screening of Hb-metingen bij uitgangswaarde.
3. Proefpersonen met HbF >25% bij de screening.
4. Proefpersonen met bekende actieve hepatitis A, hepatitis B of hepatitis C,
met actief of acuut voorval van malaria, of van wie bekend is dat zij positief
zijn voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
5. Voor vrouwelijke proefpersonen van vruchtbare leeftijd, een positieve humaan
choriongonadotrofine (hCG) test (screening) of een positieve hCG-urinetest bij
randomisatie (dag 1).
6. Belangrijke nierziekte zoals aangegeven door, bijvoorbeeld, geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <45 ml/min, zoals berekend met behulp van
de vergelijking van de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study aan
de hand van creatinine, leeftijd, geslacht en etniciteit (gemodificeerde
MDRD-formule).
7. Alanine-aminotransferase of aspartaataminotransferase >3 × de bovenlimiet
van normale waarde.
8. Body mass index (BMI) < 17,0 kg/m2 of > 35 kg/m2; of een totaal
lichaamsgewicht <45 kg.
9. Huidige of een voorgeschiedenis van maligniteiten (solide tumoren en
hematologische maligniteiten) tenzij de patiënt ziektevrij is geweest
(waaronder voltooiing van een actieve of adjuvante behandeling voor eerdere
maligniteit) voor *5 jaar. Patiënten met de volgende voorgeschiedenis
van/gelijktijdige aandoeningen zijn echter toegestaan indien, naar het oordeel
van de onderzoeker, de aandoening gepast gediagnosticeerd werd en is
vastgesteld als klinisch in remissie, en de deelname aan het onderzoek door de
proefpersoon geen veiligheidsprobleem zou vormen:
a. basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
b. in situ carcinoom van de baarmoederhals
c. in situ carcinoom van de borst
d. incidentele histologische bevinding van prostaatkanker (T1a of T1b met het
klinisch classificatiesysteem op basis van tumor, gezwel, metastase)

10. Voorgeschiedenis van een klinisch significante allergische reactie of
overgevoeligheid, naar het oordeel van de onderzoeker, op een geneesmiddel of
enig bestanddeel van de formuleringen van het onderzoeksgeneesmiddel dat
gebruikt wordt in het onderzoek (zie de brochure van de onderzoeker).
11. Voorgeschiedenis van instabiele of verslechterende hart- of longziekte
binnen 6 maanden vóór ondertekening van het ICF, inclusief maar niet beperkt
tot het volgende:
a. Instabiele angina pectoris of myocardinfarct of electieve coronaire
interventie
b. Congestief hartfalen waarvoor ziekenhuisopname noodzakelijk is
c. Ongecontroleerde klinisch significante aritmieën
12. Elke aandoening die de absorptie van het geneesmiddel beïnvloedt, zoals
zware operatie waarbij de maag of dunne darm is betrokken (voorafgaande
cholecystectomie is acceptabel).
13. Bij ecg-onderzoek bij het ondertekenen van het ICF en/of de randomisatie
(dag 1), een gecorrigeerd QT-interval, formule van Fridericia (QTcF) >450 ms
voor mannen en >470 ms voor vrouwen op 2 of meer van de in drievoud gemaakte
ecg*s, of de aanwezigheid van klinisch significante ecg-afwijkingen zoals
bepaald door de onderzoeker.
14. Een zware operatie binnen 8 weken of een kleine operatie binnen 2 weken
vóór de randomisatie (dag 1).
15. Een beroerte die medisch ingrijpen noodzakelijk maakt binnen 24 weken
voorafgaand aan randomisatie (dag 1).
16. Proefpersonen die rechtstreeks inwerkende orale antistollingsmiddelen
innemen (apixaban, dabigatran, rivaroxaban, edoxaban of ticagrelor), of die
warfarine innemen, tenzij ze ten minste 28 dagen voorafgaand aan randomisatie
(dag 1) zouden stoppen met de behandeling; heparines met laag moleculair
gewicht worden toegestaan in de perioperatieve periode; aspirinegebruik (< 100
mg/dag) is toegestaan voor en tijdens het onderzoek.
17. Slecht beheerste diabetes mellitus naar oordeel van de onderzoeker,
bijvoorbeeld
1) Hb A1c > 9,0% binnen 12 weken voorafgaand aan randomisatie (in de
voorgeschiedenis); 2) korte termijn hyperglykemie leidend tot hyperosmolaire of
ketoacidotische crisis; en/of 3) voorgeschiedenis van diabetische
cardiovasculaire complicaties.
18. Proefpersoon heeft chronische systemische glucocorticoïden gekregen binnen
12 weken voorafgaand aan randomisatie (* 5 mg/dag prednison of gelijkwaardig).
Fysiologische vervangingstherapie voor bijnierinsufficiëntie is toegestaan.
19. Eender welke klinisch significante bacteriële, schimmel-, parasitische of
virale infectie waarvoor behandeling met antibiotica vereist is, moet de
screening/randomisatie (dag 1) vertragen totdat de behandelingskuur met
antibiotica is voltooid. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, langdurige
tuberculosebehandeling.
20. Deelgenomen aan een ander klinisch onderzoek van een experimenteel middel
(of medisch apparaat) binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden van de datum van de
geïnformeerde toestemming, afhankelijk van welke langer is, of neemt momenteel
deel aan een ander onderzoek van een experimenteel middel (of medische
apparaat).
21. Eerdere behandeling met IMR-687.
22. Voorgeschiedenis van gebruik van crizanlizumab (Adakveo®) of voxelotor
(Oxbryta®) binnen 6 maanden voorafgaand aan de ondertekening van het ICF of een
voorziene noodzaak van dergelijke middelen gedurende het onderzoek.
23. Inname/gebruik van de volgende geneesmiddelen of andere stoffen in de
gespecificeerde perioden voorafgaand aan randomisatie of van plan om deze
gelijk wanneer tijdens het onderzoek in te nemen/te gebruiken. Als er twijfels
zijn of een stof al dan niet is toegestaan, kunt u de productbijsluiters
raadplegen (indien van toepassing) en contact opnemen met de medische monitor
en/of sponsor.
a. Phospodiësterase type 5-remmers (waaronder, maar niet beperkt tot,
sildenafil, tadalafil en vardenafil) binnen 7 dagen voorafgaand aan
randomisatie (dag 1), of van plan zijn deze te gaan gebruiken tijdens het
onderzoek.
b. Grapefruit, grapefruitsap, grapefruitproducten of kruidensupplementen met
CYP wijzigende capaciteiten binnen 1 week voorafgaand aan de randomisatie (dag
1), of van plan zijn deze te consumeren tijdens het onderzoek.
c. CYP3A gevoelige substraten, waaronder de opioïden fentanyl en alfentanil, of
matige of sterke CYP3A-remmers of -inductoren binnen 28 dagen voorafgaand aan
randomisatie (dag 1), of van plan zijn deze te gaan gebruiken tijdens het
onderzoek.
d. Eender welke geneesmiddelen of stoffen waarvan bekend is dat deze substraten
of remmers zijn van P glycoproteïne of borstkankerresistentieproteïne, binnen
28 dagen voorafgaand aan randomisatie (dag 1), of van plan zijn deze te gaan
gebruiken tijdens het onderzoek.
24. Ontvangst van erytropoëtine, luspatercept (Reblozyl®), of een ander
erytropoëse-stimulerend of erytroïde maturatiemiddel binnen 6 maanden
voorafgaand aan ondertekening van het ICF of verwachte behoefte aan dergelijke
middelen tijdens het onderzoek.
25. Eerdere gentherapie.
26. Eender welke significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of
psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan
deelnemen, waaronder de aanwezigheid van afwijkende laboratoriumwaarden die de
proefpersoon aan onaanvaardbaar risico zouden blootstellen indien hij/zij zou
deelnemen aan het onderzoek.
27. Andere eerdere of lopende medische aandoeningen, lichamelijke bevindingen
of laboratoriumafwijkingen die, naar het oordeel van de onderzoeker, een
negatieve invloed kunnen hebben op de veiligheid van de proefpersoon, het
onwaarschijnlijk maken dat de behandelingskuur of de opvolging wordt voltooid,
of de beoordeling van de onderzoeksresultaten zouden verhinderen (bijv. een
voorgeschiedenis van geneesmid