Gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, dubbel-blind, multi-center fase2b onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van Hepastem te beoordelen bij patiënten met acuut op chronisch leverfalen (ACLF).

Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen
voor deelname aan het onderzoek:
1. Zijn volwassenen tussen de 18 en 70 jaar oud.
2. Een eerste diagnose van ACLF op de onderzoekslocatie.
3. ACLF-graad 1 of 2 hebben volgens de definitie van het EASL-CLIF Consortium.
4. Een totaal bilirubine >= 5 mg/dL.
5. Kunnen lezen, begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.
Als de patiënt het onderzoek niet volledig kan begrijpen en op basis van het
oordeel van de onderzoeker, moet het ICF worden ondertekend door een
wettelijke of geautoriseerde vertegenwoordiger van de patiënt volgens de lokale
regelgeving.
In geval van hepatische encefalopathie (HE) moet de ICF na vernbetering van de
encefalopathie worden ondertekend, indien mogelijk.

Deelnamecriteria
Patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen om aan het einde van de
screening te kunnen deelnemen aan de studie:
Screening periode:
1. Alle bij Screening vereiste procedures hebben doorlopen.
2. Voldoen nog steeds aan alle inclusiecriteria en geen exclusiecriteria.

Infusiecriteria
Op de dag van randomisatie en infusie moeten patiënten aan alle volgende
criteria voldoen om:
om de IMP (HepaStem of de Placebo) toegediend te krijgen:
1. ACLF graad 1 of 2 (vóór de eerste infusie).
2. Er is op de onderzoekslocatie de diagnose ACLF gesteld volgens de EASL-CLIF
Consortiumdefinitie, niet eerder dan 8 dagen voor randomisatie.
3.Fibrinogeen >= 80 mg/dL (zoals eerder gemeten op dezelfde dag vóór infusie).
4. Bloedplaatjes >= 50 x 10³/mm³ (zoals eerder gemeten op dezelfde dag vóór
infusie).
5. Geen bloeding hebben op een niet-samendrukbare plaats of geen
ongecontroleerde bloeding op samendrukbare plaats zoals door de onderzoeker
beoordeeld.
6. Zal naar verwachting ten minste 24 uur na de infusie in het ziekenhuis
blijven.
7. Geen bijwerking (AE) hebben ervaren die verband houdt met het IMP en
geassocieerd
met een SAE definieert (vóór de tweede infusie)
Als de patiënt niet voldoet aan de infusiecriteria voorafgaand aan de eerste
infusie, wordt de patiënt
beschouwd als een screen-failure.
Als de patiënt niet voldoet aan de infusiecriteria voorafgaand aan de tweede
infusie, of de infusie
niet kan worden uitgevoerd binnen het tijdsbestek van het bezoek van dag 8 (±2
dagen), zal de infusie niet worden uitgevoerd, maar moet het bezoek op dag 8 en
verdere bezoeken volgens het protocol worden uitgevoerd. De gemiste infusie
wordt niet vervangen.

Patiënten met een van de volgende criteria worden niet in het onderzoek
opgenomen:
1. Een MELD-Na-score > 35 hebben.
2. Onderliggende cirrose als gevolg van galaandoeningen.
3. Onderliggende cirrose als gevolg van auto-immuunhepatitis.
4. Een actieve bloeding op een niet-samendrukbare plaats of op een
samendrukbare plaats die, in de de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar
risico vormt voor de deelname van de patiënt aan de studie.
5. Behandeling hebben gekregen voor bloedingscomplicaties tijdens de huidige
ziekenhuisopname
en een aanhoudend hoog risico op opnieuw bloeden dat, naar de mening van de
onderzoeker, een
onaanvaardbaar risico voor deelname van de patiënt aan het onderzoek.
6. Een volledige poortadertrombose.
7. Stollingsstoornissen gedefinieerd als:
- fibrinogeen < 80 mg/dL
- bloedplaatjes < 50 x 10³/mm³
8. Chronische dialysetherapie nodig.
9. Een cerebrovasculaire, myocardiale, arteriële trombotische gebeurtenis in de
ledematen hebben gehad, of een voorgeschiedenis hebben gehad van zowel
trombotische als hemorragische cerebrovasculaire voorvallen binnen 12 maanden
voorafgaand aan de screening
en niet als gestabiliseerd beschouwd door de onderzoeker.
10. Een voorgeschiedenis hebben van een myocardinfarct en/of hartfalen, met een
ejectie
fractiepercentage (EFR) <= 40%.
11. Niet in staat zijn om de gemiddelde bloeddruk (BP) > 60 mmHg te handhaven
ondanks het gebruik van vasopressoren.
12. Ernstige pulmonale arteriële hypertensie gedefinieerd als gemiddelde
pulmonale arteriële
druk (MPAP) >= 45 mmHg (of rechterventrikel systolische druk >= 50 mmHg) met
echocardiografie.
13. Hepatopulmonaal syndroom.
14. Mechanische beademing krijgen vanwege respiratoire insufficiëntie.
15. Een bekende of vermoede overgevoeligheid of allergie voor een van de
bestanddelen van de
HepaStem-verdunningsmiddel, dimethylsulfoxide (DMSO) of runderserumalbumine.
16. Een voorgeschiedenis van ernstige allergieën voor medicijnen en/of een
voorgeschiedenis van ernstige anafylactische reacties.
17. Binnen 2 weken na randomisatie een ingrijpende invasieve procedure hebben
ondergaan. Dit zijn open operaties (de juiste genezing van het litteken moet
worden geverifieerd door de onderzoeker).
- Leverbiopsie (transjugulair of percutaan), paracentese en transjugulair
intrahepatische portosystemische shunt (TIPS) worden niet beschouwd als
ingrijpende invasieve procedures.
18. Een eerdere orgaantransplantatie en/of behandeling met celtherapie gehad.
19.Door het orgaantoewijzingssysteem geaccepteerd als patiënt met de hoge
urgentiestatus.
20. Een actieve primaire of terugkerende kwaadaardige ziekte hebben (inclusief
hepatocellulair carcinoom) of in remissie zijn van een klinisch significante
maligniteit gedurende < 5 jaar.
- Patiënten met cervicaal carcinoom in situ dat is verwijderd zonder bewijs
van een recidief of gemetastaseerde ziekte gedurende ten minste 3 jaar kunnen
deelnemen aan het onderzoek.
- Patiënten met basaalcel- of plaveiselepitheliale huidkankers die
volledig gereseceerd zonder bewijs van recidief gedurende ten minste 3 jaar
kunnen deelnemen aan de studie.
21. Krijgt immunosuppressiva, behalve glucocorticoïden.
- Patiënten die glucocorticoïden krijgen toegediend voor de behandeling van
ernstige alcoholisten
hepatitis kunnen deelnemen aan het onderzoek.
22. Een contra-indicatie hebben voor of niet bereid zijn om glucocorticoïden te
gebruiken ter voorkoming van infusie-achtige reactie.
23. Aanhoudend positieve bloedkweken hebben ondanks 48 uur antibiotische
therapie die
duidt op ongecontroleerde bacteriële infectie.
24. Diagnose invasieve aspergillose.
25. Een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) hebben gehad.
26. Een voorgeschiedenis van hepatitis D-virusinfectie.
27. Vrouwen die zwanger kunnen worden en weigeren zeer effectieve anticonceptie
te gebruiken?
methoden tijdens de studie.
28. Vrouwen die binnen 8 weken na aanvang deelname in de studie hormonale orale
anticonceptie hebben gebruikt
29. Vrouwen die zwanger zijn (d.w.z. positieve bloed- of urine-β-hCG-test) of
borstvoeding geven.
30. Heeft deelgenomen aan een ander interventioneel onderzoek binnen 4 weken na
deelname aan het onderzoek, of deelname en/of onder follow-up in een andere
interventionele klinische studie.
31. Een significante medische of sociale aandoening of handicap hebben die,
naar het oordeel van de onderzoeker mening, kan interfereren met de optimale
deelname van de patiënt aan of de naleving van het onderzoek procedures.
32. Zijn verbonden aan een instelling op grond van een bevel uitgevaardigd door
de rechterlijke of de administratieve autoriteiten.
33. Medewerkers van de Sponsor of onderzoeker, of anderszins afhankelijk van
hen.