Dubbelblind cross-overonderzoek om de veiligheid en werkzaamheid van Adaptive Deep Brain Stimulation, geleverd door het AlphaDBS-systeem, te evalueren bij patiënten met de ziekte van Parkinson

Dopaminerge medicijnen zijn effectief in de behandeling van PD motorische
symptomen, maar hun effectiviteit neemt af na verloop van tijd. Het gebruik van
levodopa, de meest effectieve PD medicatie, wordt geassocieerd met de
ontwikkeling van motorische schommelingen op korte termijn, en met onomkeerbare
motorische schommelingen tijdens langdurig gebruik. Deep Brain Stimulation
(DBS) maakt gebruik van een medisch apparaat, vergelijkbaar met een
hartpacemaker, om zorgvuldig gecontroleerde elektrische stimulatie te geven aan
nauwkeurig bepaalde gebieden in de basale ganglia.
DBS bleek effectief te zijn bij het verbeteren van de belangrijkste symptomen
van de ziekte van Parkinson (PD) in lange termijn follow-up studies
(Kleiner-Fishman et al, 2003; Krack et al, 2003) en momenteel is DBS de
chirurgische behandeling bij uitstek voor PD-patiënten met medicijnresistente
motorische schommelingen, dyskinesieën, en refractaire tremor. In het bijzonder
is aangetoond dat DBS van de subthalamische kern (STN) de motorische symptomen
van PD, levodopa-geïnduceerde complicaties en de algemene kwaliteit van leven
verbetert.
Echter, de huidige apparaten leveren DBS met constante stimulatieparameters,
dus controleren niet de typische klinische schommelingen, en passen niet de
stimulatieparameters aan op de klinische kenmerken, dus:
1) Er is een voorbijgaande opsomming van de effecten als gevolg van DBS en
farmacologische therapie die leidt tot motorische (dyskinesieën en dystonie) en
niet-motorische bijwerkingen (hypomanie of impulscontrole stoornissen) bij veel
patiënten;
2) De overmatige en onnodige elektrische stimulatie in de loop van de tijd kan
de resterende fysiologische functies van de basale ganglia verstoren en zo
bijdragen (Chen e.a., 2006) aan de ontwikkeling van neurologische complicaties
zoals spraak-, evenwichts- en loopstoornissen en mogelijk ook aan de cognitie.
Met name de afname van de spreekvaardigheid, het meest voorkomende neveneffect
van STN-DBS, werd in verband gebracht met de invloed van stimulatie op de
klinkende neurale paden.
Adaptieve DBS (aDBS) strategieën zijn voorgesteld om moment-voor-moment
stimulatieparameters automatisch aan te passen aan de klinische symptomen van
de patiënt, op een gesloten-lus manier (Marceglia e.a., 2007; Priori e.a.,
2013), waardoor de bovengenoemde beperkingen worden vermeden.
Newronika heeft het "AlphaDBS" Systeem ontwikkeld, het eerste stand-alone
systeem dat stimulatie kan leveren op een closed-loop adaptieve "real-time"
manier, met behulp van een biosignaal opgenomen van dezelfde macro-elektroden
die routinematig zijn geïmplanteerd voor DBS, als een invoervariabele. AlphaDBS
werd bedacht en gemaakt om optimale en gepersonaliseerde controle van de PD
symptomen te bieden.
Het "AlphaDBS"-systeem registreert en verwerkt het bètabandvermogen en gebruikt
het als een invoervariabele voor het adaptieve algoritme dat elke seconde een
nieuwe stimulatieamplitude berekent, zodat de patiënt alleen "echte" benodigde
stimulatie krijgt.

De informatie over de veiligheid en doeltreffendheid van aDBS op lange termijn
blijft echter beperkt. Tot nu toe hadden studies die de effectiviteit en
veiligheid van aDBS met die van cDBS vergelijken, om technische redenen,
intrinsieke beperkingen.De beschikbaarheid van de AlphaDBSipg, de Implantable
Pulse Generator (IPG) component van het "AlphaDBS" Systeem, zal het voor het
eerst mogelijk maken om dergelijke beperkingen te overwinnen.
In deze first-in-man studie willen we de veiligheid en de potentiële voordelen
van aDBS, geleverd via het "AlphaDBS" Systeem, evalueren.

Het doel van deze studie is het beoordelen van de veiligheid en de potentiële
effectiviteit van gepersonaliseerde Local Field Potential (LFP)-gebaseerde
adaptive Deep Brain Stimulation (aDBS), met behulp van de implanteerbare
pulsgenerator (IPG), "AlphaDBS" System, bij patiënten met de ziekte van
Parkinson (PD), chronisch geïmplanteerd in de subthalamische kern (STN) voor
DBS, op het moment van de IPG-vervanging.
Het primaire doel zal zijn om de veiligheid en verdraagbaarheid van het
"AlphaDBS" Systeem te evalueren, wanneer het gebruikt wordt in de cDBS- en
aDBS-modus. De bepaling van de veiligheid en verdraagbaarheid zal gebaseerd
zijn op de volgende eindpunten:
- Het optreden van apparaatgerelateerde ongewenste voorvallen.
- Afname van de totale elektrische energie die aan de patiënt wordt geleverd
(TEED).
Secundaire doelstelling zal zijn om de potentiële effectiviteit van aDBS en
"AlphaDBS" System usability te evalueren.
De werkzaamheid zal worden geëvalueerd aan de hand van de volgende secundaire
maatregelen:
- Evaluatie van PD-gerelateerde motorische symptomen (d.w.z. bradykinesie,
stijfheid en tremor in rust) en hun fluctuaties door middel van herhaalde
klinische evaluaties (met behulp van de Unified Parkinson Rating Scale -UPDRS-
deel III).
- Evaluatie van dyskinesie en de schommelingen ervan door herhaalde klinische
beoordelingen (met behulp van de Unified Dyskinesia Rating Scale - UDysRS en
draagbare systemen).
- Evaluatie van "Time On" met en zonder dyskinesie en "Time Off", beoordeeld
via de Patiëntendagboek.
De bruikbaarheid wordt geëvalueerd door middel van bruikbaarheidsvragenlijsten.

Verkennende doelstellingen omvatten evaluatie van DBS geassocieerde tekorten,
door middel van de DBS Impairment Scale (DBS-IS) en evaluatie van de effecten
van aDBS op de spraak.

Dit is een first-in-man studie van de IPG die deel uitmaakt van "AlphaDBS"
System, en het is ontworpen om de veiligheid van het apparaat en de potentiële
effectiviteit van een aDBS closed-loop methode bij patiënten met PD te
beoordelen.
De studie is ontworpen als een cross-over studie die gebruik maakt van
conventionele DBS (cDBS) als controle.

Het onderzoeksprotocol is georganiseerd in twee fasen: de "korte termijn
follow-up" en de "lange termijn follow-up".

PD-patiënten die een IPG-vervanging nodig hebben, worden gescreend om na te
gaan of ze in aanmerking komen voor inschrijving.
Voor de "korte termijn follow-up" zullen gerandomiseerde patiënten 2 dagen
experimentele sessies ondergaan (d.w.z. één per type stimulatiemodus, cDBS en
aDBS), in een goed gecontroleerde omgeving (d.w.z. tijdens de hospitalisatie).
Dit deel van de studie zal informatie verzamelen over de veiligheid en de
doeltreffendheid van de eindpunten zoals beoordeeld door ervaren neurologen.
Patiënten die geen ernstige bijwerkingen ondervinden en die door de neuroloog
geschikt worden geacht, komen in aanmerking voor voortzetting van de "lange
termijn follow-up" fase (d.w.z. 1 maand) in hun "thuis"-omgeving. Het
"AlphaDBS" Systeem zal de stimulatie in aDBS of cDBS modus leveren, gedurende
twee weken in elke modus.

De studiebehandeling, adaptieve DBS (aDBS), zal worden getest in vergelijking met conventionele DBS (cDBS). Na het opzetten van een gepersonaliseerd algoritme en de "AlphaDBS" systeemkalibratie, zullen de patiënten willekeurig worden toegewezen aan een van de stimulatiemodus sessies (d.w.z. aDBS of cDBS). De studie zal bestaan uit een hospitalisatie fase waarin de patiënten een operatie zullen ondergaan voor het verwijderen van de oude IPG, het implantaat van het "AlphaDBS" Systeem en het opzetten van het gepersonaliseerde algoritme. Vervolgens zullen de patiënten worden gerandomiseerd tot ofwel aDBS of cDBS stimulatie (een dag in elke modus), en op de vierde dag doorlopend naar de tweede fase van het protocol waar ze zullen worden blootgesteld aan extra 28 dagen van DBS (14 dagen in elke modus).

Verwachte ongewenste voorvallen en nadelige gevolgen van het hulpmiddel;
Gezien de uitgebreide tests op de proefbank en de dier- en klinische studies
die zijn uitgevoerd, kan redelijkerwijs worden verwacht dat het hulpmiddel
technisch succesvol zal zijn en dat het zal functioneren zoals bedoeld.
De vervanging van een DBS IPG brengt risico's met zich mee en we verwachten dat
de patiënt die met de AlphaDBSipg is geïmplanteerd, zal worden blootgesteld aan
dezelfde proceduregerelateerde risico's die voor andere DBS-systemen op de
markt zijn gemeld.
Deze risico's zijn de risico's die gewoonlijk gepaard gaan met
IPG-vervangingschirurgie en worden beschreven in het protocol in paragraaf 7.5.
Mogelijke DBS-complicaties kunnen zich voordoen, die ook worden beschreven in
paragraaf 7.5.

Verwachte klinische voordelen
De potentiële voordelen van deze studie zijn tweeledig:
Persoonlijke voordelen: Als patiënten akkoord gaan met deelname aan het
onderzoek, kunnen ze al dan niet individuele voordelen ervaren. In feite is het
"AlphaDBS" systeem het eerste DBS systeem dat in staat is om adaptieve en
conventionele DBS te leveren. De verwachte voordelen van het gebruik van de
aDBS-benadering zijn onder andere:
o algemene vermindering van de elektrische energie die aan de weefsels wordt
geleverd
o algemene vermindering van de UIT-tijd van de patiënt (vergelijkbaar met wat
in cDBS wordt waargenomen)
o algemene verhoging van de AAN-tijd van de patiënt zonder lastige dyskinesie
o verbetering van de effectiviteit bij het verminderen van bradykinesie,
stijfheid en tremor (vergelijkbaar met wat is waargenomen bij cDBS)
o reductie "levodopa-geïnduceerde dyskinesie".
o verbetering van de spraak-, evenwichts- en loopproblemen in verbandstaande
met stimulatie.

Algemene voordelen: Als de resultaten van de proef veelbelovend zijn.
PD-patiënten zullen een nieuw innovatief apparaat voor DBS hebben dat de
levering van adaptieve DBS mogelijk maakt.
De neuroloog en/of de patiënt zal dus de mogelijkheid hebben om te kiezen
tussen cDBS en aDBS. Patiënten die behandeld worden met aDBS zouden een betere
levenskwaliteit kunnen ervaren en, een vereenvoudiging van het patiëntenbeheer
tijdens de "stabilisatieperiode" die normaal bij patiënten na een
DBS-implantaat optreedt, waardoor het aantal bezoeken en oproepen aan de
behandelende neuroloog om de DBS-programmeerinstellingen te finetunen, zal
worden verminderd. Meer in het algemeen zullen er voordelen zijn voor de hele
PD gemeenschap*