Immunomonitoring van stabiele niertransplantatiepatiënten die behandeld worden met 3 immunosuppressieve middelen

Niertransplantatie is een succesvolle behandelingsoptie voor patiënten met
eindstadium nierfalen. Om afstoting van de donor nier te voorkomen, hebben
niertransplantatiepatiënten langdurige immunosuppressieve therapie met
tacrolimus, mycofenolaatmofetil (MMF) en prednisolon nodig. Het nadeel van deze
behandeling is echter de grote intra- en interpatiënt variabiliteit in
klinische resultaten, vooral voor tacrolimus. Te weinig blootstelling leidt tot
een risico van acute afstoting en vorming van donorspecifieke antilichamen,
terwijl te veel blootstelling leidt tot een verhoogd risico op infectie en
nefrotoxiciteit.

Om nadelige effecten te minimaliseren en de effectiviteit van het huidige
behandelingsregime te verbeteren, wordt therapeutic drug monitoring (TDM)
routinematig uitgevoerd. Voor tacrolimus is de meest voorkomende methode van
TDM het meten van de pre-dosis dalconcentraties (CO) in volbloed. Deze
dalconcentraties zijn echter zeer variabel en de correlatie met klinische
eindpunten discutabel. TDM wordt niet standaard uitgevoerd voor MMF- en
prednisolonbehandeling en deze therapie is meestal niet geïndividualiseerd. Om
de doseringsstrategieën te verbeteren en bijwerkingen te minimaliseren, moet de
huidige TDM worden geoptimaliseerd. Wij bepleiten dat PD-gebaseerde in plaats
van PK-gebaseerde TDM, door het gebruik van klinisch relevante immuuntests om
de immunosuppressieve toestand van de individuele patiënt te kwantificeren, de
klinische uitkomst kan verbeteren.

Om die reden hebben we verschillende op bloed gebaseerde PD-uitleesmaten
ontwikkeld voor de kwantificering van immunosuppressie. Deze meetwaarden
(PHA-geïnduceerde cytokineproductie, T-cel proliferatie en T-cel activatie
marker-expressie) werden eerder getest bij gezonde vrijwilligers en bleken
geschikt te zijn voor het kwantificeren van het immunosuppressieve effect van
een enkele dosis tacrolimus, cyclosporine A en mycofenolzuur . In de huidige
klinische studie willen we onderzoeken of de geselecteerde
PD-uitleesmaatregelen ook geschikt zijn voor het immunomonitoren van
niertransplantatiepatiënten die langdurige drievoudige immunosuppressieve
therapie krijgen. We zullen de relatie tussen geneesmiddelconcentraties en
cellulaire PD-metingen onderzoeken, en tussen de PD-metingen in vitro en ex
vivo.

Naast de grote variabiliteit en het kleine therapeutische venster van
tacrolimus, beïnvloedt de leeftijd van de patiënt ook de klinische uitkomst.
Oudere transplantatiepatiënten krijgen doorgaans lagere doses tacrolimus
voorgeschreven, terwijl de dosis-genormaliseerde C0-concentraties hoger zijn
dan bij de jongere patiënten. Bovendien vermindert veroudering het aantal
effectorclymfocyten, wat resulteert in een verminderde immuunrespons op het
getransplanteerde orgaan . Deze leeftijdgerelateerde veranderingen zijn een van
de redenen dat oudere ontvangers van transplantaties vaker last hebben van
bijwerkingen veroorzaakt door over-immunosuppressie, zoals diabetes en de novo
maligniteiten. Om te onderzoeken of de relatie tussen geneesmiddelconcentratie
en cellulaire PD-maten verandert met de leeftijd, willen we
niertransplantatiepatiënten includeren met een brede range aan leeftijden (>18
jaar)

1. Om het niveau van immunosuppressie bij individuele
niertransplantatiepatiënten te bepalen, op basis van celgebaseerde ex vivo
PD-uitleesmaten, gedurende een kort tijdvenster (één dag);
2. Om het verband tussen het in vitro PD-effect en het ex vivo PD-effect bij
niertransplantatiepatiënten evalueren;
3. Om het verband tussen de verschillende PD-uitleesmaten (T-cel activatie,
proliferatie, cytokine productie) bij niertransplantatiepatiënten te evalueren;
4. Het evalueren van de variabiliteit in PD-uitleesmaten tussen stabiele
niertransplantatiepatiënten;
5. Om het effect van leeftijd op de PK- en PD-profielen van
niertransplantatiepatiënten te onderzoeken
6. Het evalueren van circulerende subsets van regulatoire T- en B-cellen bij
niertransplantatiepatiënten;
7. Evalueren van de relatie tussen geneesmiddelconcentraties (tacrolimus, MPA
en prednisolon) en PD-uitleesmaten bij niertransplantatiepatiënten, gebaseerd
op een semi-mechanistische modelbenadering.

Observationele studie bij niertransplantatiepatiënten die een combinatie van
tacrolimus, MMF en corticosteroïdenbehandeling krijgen.
Patiënten zullen voor een enkel bezoek in huis zijn om PK- en PD-bloedmonsters
te nemen vóór en na hun medicatie-inname.

Deze studie maakt geen gebruik van onderzoeksmedicatie.
Niertransplantatiepatiënten die deelnemen aan dit onderzoek zullen drievoudige
immunosuppressieve therapie (tacrolimus, MMF en prednisolon) krijgen, de
standaardbehandeling voor deze patiënten die wordt voorgeschreven door hun
behandelend nefroloog. De dosis en het regime van deze geneesmiddelen worden
niet aangepast voor deelname aan dit onderzoek. De belangrijkste interventie
die de studiedeelnemers zullen ondergaan, is bloedafname voor PD-maatregelen.
Er zijn geen voordelen voor de patiënten die aan dit onderzoek deelnemen. Het
enige risico dat aan deelname is verbonden, is blauwe plekken door de
bloedafname.