Een fase 3, dubbelblind gerandomiseerd onderzoek met neoadjuvante chemotherapie plus nivolumab versus neoadjuvante chemotherapie plus placebo, gevolgd door een chirurgische resectie en adjuvante behandeling met nivolumab of placebo bij proefpersonen met opereerbaar stadium II-IIIB niet-kleincellige longkanker

Ongeveer 80% van de longkankergevallen betreft NSCLC, waarbij de ziekte zich
bij de meeste patiënten in een laat stadium openbaart. Van deze patiënten met
NSCLC heeft 20% de ziekte in stadium I of II, 30% in stadium III en 50% in
stadium IV. Patiënten in de pathologische NSCLC stadium I hebben een 5-jarig
overlevingspercentage van ongeveer 70%. NSCLC-patiënten in stadium II tot III
hebben een 5-jarig overlevingspercentage van ongeveer 25-50%. NSCLC in vroeg
stadium (II-IIIB) staat voor een populatie met grote onvervulde behoefte met
een slecht 5-jarig overlevingspercentage. Chirurgische resectie blijft de
belangrijkste behandeling voor patiënten met de ziekte in stadium I en II en
reseceerbaar stadium IIIB. Ondanks mogelijke curatieve operatie heeft ongeveer
50% van de patiënten in stadium IIA-IIIB een recidief en zal uiteindelijk
overlijden aan de ziekte. Het doel van dit onderzoek is het
overlevingspercentage van deze patiënten te vergroten door de
micrometastatische ziekte uit te roeien en het risico op recidief te verkleinen
met adjuvante of neoadjuvante chemotherapie.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-502658-15-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling
• De voorvalvrije overleving (EFS) vergelijken middels geblindeerde
onafhankelijke centrale beoordeling (BICR) voor deelnemers in groep A ten
opzichte van groep B

Secundaire doelstellingen
• Vergelijken van de totale overleving (OS) bij deelnemers in groep A ten
opzichte van groep B
• Beoordelen van het pathologische complete responspercentage (pCR) middels
geblindeerde onafhankelijke pathologische beoordeling (BIPR) voor deelnemers in
groep A ten opzichte van groep B

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind fase 3-onderzoek in meerdere centra voor
deelnemers met NSCLC in een vroeg stadium (stadium IIA [>= 4 cm] tot IIIB
[alleen T3N2]), waarbij groep A wordt vergeleken met de controlegroep (groep
B). Met dit onderzoek wordt onderzocht of peri-adjuvante (neoadjuvant,
vervolgens adjuvant) immunotherapie de voorvalvrije overleving kan verlengen
voor deelnemers met NSCLC in een vroeg stadium (stadium IIA [>= 4 cm] tot IIIB
[alleen T3N2]).

Deelnemers worden gerandomiseerd (1:1) naar een van de volgende 2
behandelgroepen:

• Groep A: nivolumab 360 mg Q3W + standaard behandeling (SOC)
platinum-bevattende combinatiechemotherapie Q3W x 4 cycli als neoadjuvante
behandeling gevolgd door operatie; vervolgens nivolumab 480 mg Q4W adjuvante
behandeling na operatie gedurende maximaal 13 cycli (ongeveer 1 jaar) na de
operatie.

• Groep B: placebo Q3W + SOC platinum-bevattende combinatiechemotherapie Q3W x
4 cycli als neoadjuvante behandeling gevolgd door operatie; vervolgens placebo
Q4W na operatie gedurende maximaal 13 cycli (ongeveer 1 jaar) na de operatie.

De keuze voor platinum-bevattende combinatiekuren is afhankelijk van de
NSCLC-histologie:
• Plaveiselcelhistologie: carboplatine (AUC 5 of AUC 6) + paclitaxel (175 mg/m2
of 200 mg/m2)
• Niet-plaveiselcelhistologie:
- carboplatine (AUC 5 of AUC 6) + pemetrexed 500 mg/m2
- cisplatine 75 mg/m2 + pemetrexed 500 mg/m2

Na afronding van de behandeling met door het protocol gespecificeerde adjuvante
onderzoeksbehandeling, ondergaan de deelnemers vervolgonderzoeken (FU1 en FU2)
en ziektebewaking (jaar 2 tot jaar 5).

Deelnemers worden gerandomiseerd (1:1) naar een van de volgende 2 behandelgroepen: • Groep A: nivolumab 360 mg Q3W + SOC platinum-bevattende combinatiechemotherapie Q3W x 4 cycli als neoadjuvante behandeling gevolgd door operatie; vervolgens nivolumab 480 mg Q4W adjuvante behandeling na operatie gedurende maximaal 13 cycli (ongeveer 1 jaar) na de operatie. • Groep B: placebo Q3W + SOC platinum-bevattende combinatiechemotherapie Q3W x 4 cycli als neoadjuvante behandeling gevolgd door operatie; vervolgens placebo Q4W na operatie gedurende maximaal 13 cycli (ongeveer 1 jaar) na de operatie. De keuze voor platinum-bevattende combinatiekuren is afhankelijk van de NSCLC-histologie: • Plaveiselcelhistologie: carboplatine (AUC 5 of AUC 6) + paclitaxel (175 mg/m2 of 200 mg/m2) • Niet-plaveiselcelhistologie: - carboplatine (AUC 5 of AUC 6) + pemetrexed 500 mg/m2 - cisplatine 75 mg/m2 + pemetrexed 500 mg/m2 Alle onderzoeksmiddelen worden verstrekt door de opdrachtgever van het onderzoek.

In het kader van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat ze meerdere
bezoeken aan de kliniek afleggen, waar de volgende procedures worden verricht:
lichamelijk onderzoek, meting van de vitale functies, bloedonderzoeken voor
beoordeling van de veiligheid, zwangerschapstesten (voor vrouwen in de
vruchtbare leeftijd) en controle op ongewenste voorvallen & ernstige
bijwerkingen. Patiënten zullen worden verzocht om vragenlijsten in te vullen
(NSCLC-SAQ, PGIS, PROMIS PF 8c, FACT-L, & EQ-5Q-3L) over hun levenskwaliteit.
Bij bepaalde bezoeken zal er ook bloed worden afgenomen voor
onderzoeksdoeleinden (PK, biomarker & immunogeniciteit). Indien er geen
gearchiveerd tumorweefsel (10 weefsel coupes) beschikbaar is of indien het
monster te lang geleden (>=3 maanden) werd genomen, zal er eerst een vers tumor
biopt moeten worden afgenomen. Na voltooiing van neo-adjuvante therapie zullen
patiënten worden geopereerd. Verder wordt er een tumor biopsie gedaan bij
progressie van de ziekte, indien klinisch mogelijk. Patiënten ondergaan bij het
onderzoek een radiografische evaluatie van hun tumoren via CT en binnen 1 week
na het starten van de adjuvante behandeling. Er wordt een PET-CT scan gedaan
voor start van de studie en 14 dagen voor de operatie. Beeldvormend onderzoek
bij de patiënten zal doorgaans iedere 12 weken worden gedaan gedurende 2 jaar,
daarna iedere 6 maanden tot maximaal 5 jaar of tot terugkeer van de ziekte of
ziekteprogressie (bevestigd door een Geblindeerde Onafhankelijke Centrale
Beoordeling). MRI van de hersenen wordt gedaan voor start van de studie en
daarna alleen bij klinisch indicatie. De bezoekfrequentie en het aantal
procedures dat tijdens deze studie wordt uitgevoerd, worden doorgaans beschouwd
als een aanvulling op de zorgstandaard. De procedures worden uitgevoerd door
getraind medisch personeel en er zal alles aan worden gedaan om de risico's of
ongemakken voor de patiënt tot een minimum te beperken.
Een behandeling van kanker heeft vaak bijwerkingen, waaronder enkele die
levensbedreigend zijn. Om een voortdurend gunstige risico/batenanalyse te
verzekeren voor patiënten die deelnemen aan de studie, zal er een Independent
Data Monitoring Committee (DMC) worden opgericht om toezicht te houden op
effectiviteit- en veiligheidsoverwegingen. Daarnaast zal de DMC de sponsor
adviseren over acties die de commissie noodzakelijk acht voor de voortdurende
bescherming van patiënten die deelnemen aan het onderzoek.
BMS bewaakt de veiligheid op rigoureuze wijze om de veiligheid van de
deelnemers te waarborgen door de veiligheidsgegevens regelmatig en systematisch
door te nemen; de gemelde veiligheidsvoorvallen worden nauwlettend opgevolgd;
centra en onderzoekers krijgen een intensieve training wat betreft de
implementatie van de behandelingsstrategie met betrekking tot toxiciteit van
nivolumab. Nieuwe op het immuunsysteem gerichte therapieën (immunotherapieën)
zoals nivolumab kunnen mogelijk klinisch voordeel en verbetering van de
uitkomst bieden voor patiënten met deze ziekte. Net als voor alle experimentele
geneesmiddelen en klinische onderzoeken zijn er echter bekende en onbekende
risico*s. De met het onderzoeksmiddel en procedure samenhangende risico*s
worden uitgebreid beschreven in de proefpersoneninformatie om te verzekeren dat
de patiënten volledig op de hoogte zijn voordat ze instemmen met deelname aan
het onderzoek.