Primaire doelstelling- Identificatie van (een gecombineerde set van) klinische en niet-klinische biomarkers die het meest gevoelig zijn voor ziekteprogressie in Nederlandse SCA1-mutatiedragers.Secundaire doelstellingen:- Kwantificeren van de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Neurologische aandoeningen, congenitaal
- Bewegingsstoornissen (incl. parkinsonisme)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Ziekteprogressie op basis van gevalideerde klinische schalen en door de patiënt
gerapporteerde uitkomstmaten die de relevante merken van SCA1 vastleggen.
Secundaire uitkomstmaten
Potentieel nieuwe biomarkers voor ziekteprogressie in SCA1-mutatiedragers:
• Kenmerken ontleend aan geautomatiseerde spraakanalyse;
• Structurele MRI- en MR-spectroscopieparameters;
• Ziekte-eiwit ataxine-1 in hersenvocht, met een nog te ontwikkelen
ataxine-1-assay met behulp van TR-FRET, zoals reeds beschreven voor ataxine-3;
• Totale tau, NFL en GFAP in hersenvocht, traanvocht en / of bloed.
• Kenmerken ontleend aan loop/balansprestatie analyse door middel van
opal-sensoren.
Achtergrond van het onderzoek
Spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) is een zeldzame, autosomaal dominante
neurodegeneratieve ziekte, die het cerebellum en daaraan verbonden
hersengebieden beïnvloedt. De oorzaak van SCA1 is een uitgebreide
polyglutamine-herhaling in het ataxine-1-eiwit, die een doelwit vormt voor de
ontwikkeling van therapie. Eerdere studies toonden aan dat een downregulatie
van het mutante ataxine-1 gen, het gedrag en hersenpathologie in
SCA1-muismodellen kan verbeteren.
Momenteel worden patiënten alleen symptomatisch behandeld, wat vaak niet
effectief is tegen progressief verlies van mobiliteit en onafhankelijkheid en
een vroege dood. Er zijn hoge verwachtingen van de ontwikkeling van een
gentherapie die ziekteprogressie kan stoppen of terugdraaien, en zoals
patiënten zeggen; "Er is eindelijk hoop op een behandeling". Ter voorbereiding
op de ontwikkeling van een dergelijke therapie zijn inzichten in het
natuurlijke beloop van de ziekte en gevalideerde biomarkers noodzakelijk. Omdat
vermoed wordt dat er bij het begin van ataxie al sprake is van onomkeerbare
hersenschade, vormen preklinische mutatiedragers en licht getroffen patiënten
een geschikte doelpopulatie voor toekomstig interventie onderzoek. Hoewel
gevalideerde klinische uitkomstmaten voor ataxie zijn ontwikkeld, is de
dynamiek hiervan en hun gevoeligheid voor verandering in de Nederlandse
SCA1-populatie onbekend. Er is ook een gebrek aan biomarkers voor SCA1, terwijl
de beschikbaarheid van gevalideerde biomarkers een essentiële voorwaarde is
voor interventiestudies bij zeldzame aandoeningen, in het bijzonder van
interventies die zich richten op moleculaire mechanismen van SCA1 en gericht
zijn op het wijzigen van het ziekteverloop in plaats van het tijdelijk
verbeteren van de symptomen van ataxie . Daarom zal de ontwikkeling en
validatie van innovatieve biomarkers voor de ziekte een belangrijk
aandachtspunt van dit project zijn.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling
- Identificatie van (een gecombineerde set van) klinische en niet-klinische
biomarkers die het meest gevoelig zijn voor ziekteprogressie in Nederlandse
SCA1-mutatiedragers.
Secundaire doelstellingen:
- Kwantificeren van de jaarlijkse verandering in relevante klinische schalen en
door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten bij Nederlandse SCA1-patiënten.
- Vaststellen van het nut van geautomatiseerde spraakanalyse als een
surrogaat-marker voor ziekteprogressie in SCA1.
- Vaststellen van het nut van structurele MRI- en MR-spectroscopiemetingen als
surrogaat-marker voor ziekteprogressie in SCA1.
- Ontwikkelen en vaststellen van het nut van biochemische ziekte- en
progressie-markers in SCA1.
- Vaststellen van het nut van sensormetingen van lopen en balans als
surrogaat-marker voor ziekteprogressie in SCA1.
- Genereren van een natuurhistorische dataset van klinische parameters, MRI,
spraak en biochemische biomarkermetingen in SCA1 die kunnen worden benut voor
verder onderzoek naar SCA1.
- Om de voorspellende waarde van vroege biomarker veranderingen op lange
termijn klinische uitkomstmaten te onderzoeken
Onderzoeksopzet
Dit prospectieve cohortonderzoek zal het natuurlijke beloop van Nederlandse
SCA1-patiënten gedurende 2 (optioneel 4) jaar vastleggen. We zullen 50
SCA1-patiënten (40 symptomatische en 10 preklinische) en 20 gematchte controles
includeren. Alle deelnemers aan de studie ondergaan gedetailleerde jaarlijkse
metingen bij inclusie, na 1 jaar en na 2 jaar, en een optioneel studiebezoek na
4 jaar (duur 1.5 uur).
Inschatting van belasting en risico
Deelnemers bezoeken het studiecentrum eenmaal per jaar, gedurende twee
opeenvolgende jaren. Deze drie bezoeken omvatten een klinische onderzoek,
inclusief gevalideerde ataxia-schalen en testen om de cognitieve functie,
stemming, activiteiten van het dagelijks leven, loop/balansprestatie en
kwaliteit van leven te beoordelen. MRI-scans (duurt ongeveer 45 minuten) en
bloedmonsters worden tevens bij elk bezoek afgenomen. Patiënten zullen worden
gevraagd om tweemaal een lumbaal punctie te ondergaan (baseline en na 1 jaar,
optioneel onderdeel), om hersenvocht te verkrijgen. Controles ondergaan een
vergelijkbaar protocol, met klinisch onderzoek, MRI-scan en bloedafname, maar
zonder de lumbaalpunctie. Na 4 jaar volgt nog een extra studiebezoek voor
beoordeling van klinische en patiënt-gerapporteerde uitkomstmaten (duur 1.5
uur)
Publiek
Reinier Postlaan 4
Nijmegen 6525GC
NL
Wetenschappelijk
Reinier Postlaan 4
Nijmegen 6525GC
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• U ouder bent dan 16 jaar, en zelf toestemming kunt geven over de deelname aan
het onderzoek.
• Er een SCA1-mutatie is aangetoond (alleen voor patiënten cohort).
• Het toestemmingsformulier door U getekend is.
U kunt niet deelnamen aan dit onderzoek als u:
• Andere neurologische aandoeningen in uw ziektegeschiedenis heeft,
bijvoorbeeld een herseninfarct.
• Epilepsie heeft.
• Een angst heeft voor kleine ruimtes.
• Er zich metalen voorwerpen in uw lichaam bevinden (bijvoorbeeld platen,
schroeven, vaatclips, prothesen etc.).
• Er zich elektronische apparatuur in uw lichaam bevindt (bijvoorbeeld een
insulinepomp of en pacemaker).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Een potentiële proefpersoon die aan een van de volgende criteria voldoet, wordt
uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:
• Voorgeschiedenis van een neurologische aandoening of een andere ziekte die
het looppatroon aanzienlijk beïnvloedt;
• Algemene contra-indicaties voor MRI.
Voor de deelnemers die instemmen met een ruggenprik gelden de volgende
aanvullende exclusie criteria, welke voor de ruggenprik nogmaals gecontroleerd
zullen worden:
• Overgevoelig bent voor lidocaïne (middel voor verdoving van de huid).
• Bekend bent met een ruggenmerg- of wervelkolomaandoening.
• Bloedverdunners gebruikt of een stollingsstoornis heeft.
• Klinisch (of eerder MRI) bewijs van structurele cerebrale afwijkingen die
niet compatibel zijn met de uitvoering van een LP, waaronder maligniteiten,
abces of obstructieve hydrocefalie.
• Een andere hersenaandoening hebt naast de SCA1.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL71445.091.19 |