Primaire doelstelling:Het beoordelen van de werkzaamheid van ION-682884, op basis van de verandering ten opzichte van de baseline in concentratie transthyretine (TTR) in serum, aangepaste score voor neuropathie stoornis +7 (Neuropathie Impairment…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Perifere neuropathieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Tussentijdse analyse week 35: Verandering ten opzichte van de baseline in serum
TTR concentratie en de mNIS+7;
Definitieve analyse week 66: Verandering ten opzichte van de baseline in serum
TTR concentratie, mNIS+7 en Norfolk QOL-DN
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
Tussentijdse analyse week 35:
* Verandering ten opzichte van de baseline op de Norfolk QOL-DN
Definitieve analyse week 66:
* Verandering ten opzichte van de baseline op de NSC-score in week 35 en 66
* Verandering ten opzichte van de baseline op de PCS-score van de SF-36 in week
65
* Verandering ten opzichte van de baseline op de PND-score in week 65
* Verandering ten opzichte van de baseline in de mBMI in week 65
Aanvullende/verkennde eindpunten:
Verandering ten opzichte van de baseline op de mNIS+7 in week 85
Verandering ten opzichte van de baseline op Norfolk QOL-DN in week 85
Verandering ten opzichte van de baseline op de 10MWT in week 37 en 81
Verandering ten opzichte van de baseline op de R-ODS in week 37 en 81
Verandering ten opzichte van de baseline op de COMPASS-31 in week 37 en 81
Verandering ten opzichte van de baseline op de EQ-5D-5L in week 37 en 81
Verandering ten opzichte van de baseline op de SF-36 in week 35
Frequentie van ziekenhuisopnames door alle oorzaken bij alle patiënten tot en
met week 66
Frequentie van ziekenhuisopnames door alle oorzaken bij patiënten met cardiale
betrokkenheid tot en met week 66
Verandering ten opzichte van de baseline op ECHO-parameters, waaronder
LV-massa, LV-wanddikte, IVS-dikte en GLS, in week 65 bij patiënten met cardiale
betrokkenheid
Verandering ten opzichte van de baseline op de NT-proBNP in week 65 bij
patiënten met cardiale betrokkenheid
Verandering ten opzichte van de baseline op de PGIS in week 37 en 85
PGIC in week 37 en 85
Plasma dalconcentraties en concentraties na de behandeling van ION-682884 of
inotersen bij alle patiënten, gebied onder de curve (AUC), Cmax en tmax in een
subgroep van patiënten, en t**z voor patiënten die niet overstappen naar het
OLE-onderzoek.
Veiligheidseindpunten:
Verandering ten opzichte van de baseline in het aantal bloedplaatjes volgens de
Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad.
Verandering ten opzichte van de baseline in nierfunctie.
Aanvullende veiligheidseindpunten zijn onder andere: bijwerkingen, vitale
functies en gewicht, lichamelijk onderzoek, klinische laboratorium onderzoek,
ecg, gebruik van gelijktijdige medicatie, oogonderzoek, schildklierpanel,
ontstekingspanel, coagulatie en immunogeniciteit.
Achtergrond van het onderzoek
zie sectie 2 van het bijgevoegde protocol
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
Het beoordelen van de werkzaamheid van ION-682884, op basis van de verandering
ten opzichte van de baseline in concentratie transthyretine (TTR) in serum,
aangepaste score voor neuropathie stoornis +7 (Neuropathie Impairment Score +7,
mNIS+7) en de Norfolk vragenlijst over kwaliteit van leven - diabetische
neuropathie (Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy, Norfolk
QOL-DN) vergeleken met de historische controle van de placebogroep in het ISIS
420915-CS2 NEURO-TTR (inotersen) onderzoek
Secundaire doelstellingen:
Het beoordelen van de werkzaamheid van ION-682884, vergeleken met het
placebocohort in het NEURO-TTR-onderzoek, op basis van de verandering ten
opzichte van de baseline op:
* Score op neuropathie symptomen en verandering (NCS)
* Score op de samenvatting van de fysieke componenten (Physical Component
Summary, PCS) van het kort formulier gezondheidsenquête met 36 items (Short
Form Survey, SF-36)
* Polyneuropathie invaliditeitscore (PND)
* Gemodificeerde body mass index (mBMI)
Aanvullende/verkennende doelstellingen:
Het beoordelen van de werkzaamheid van ION-682884 op mNIS+7 in week 85, ten
opzichte van de baseline.
Het beoordelen van de werkzaamheid van ION-682884 door de verandering ten
opzichte van de baseline op de algemene indruk van ernst door de patiënt
(Patient Global Impression of Severity, PGIS) en algemene indruk van
verandering door de patiënt (Patient Global Impression of Change, PGIC) in week
37 en 85.
Het beoordelen van de werkzaamheid van ION-682884, vergeleken met de
historische controle van de placebogroep in het ALN-TTR02-004-onderzoek
(APOLLO-onderzoek, Identificatienummer ClinicalTrials.gov: NCT01960348) op:
* Verandering ten opzichte van de baseline op de Norfolk QOL-DN in week 85
* Verandering ten opzichte van de baseline op de 10-meter wandeltest (10MWT)
* Verandering ten opzichte van de baseline op de Rasch-built algemene
beperkingsscore (Overall Disability Score, R ODS)
* Verandering ten opzichte van de baseline op de samengestelde autonome
symptoomscore-31 (Composite Autonomic Symptom Score-31, COMPASS-31)
* Verandering ten opzichte van de baseline op de EQ-5D met 5 niveaus (EQ-5D-5L)
Het beoordelen van de werkzaamheid van ION-682884, vergeleken met het
placebocohort in het NEURO-TTR-onderzoek, op:
* Verandering ten opzichte van de baseline op de SF-36
* Frequentie van ziekenhuisopnames door alle oorzaken (bij alle patiënten en
bij patiënten met cardiale betrokkenheid)
* Verandering ten opzichte van de baseline in transthoracale echocardiogram
(ECHO)-parameters, waaronder linkerventrikel (LV) massa, LV-wanddikte, dikte
intraventriculaire septum (IVS), globale longitudinale spanning (GLS), bij
patiënten met cardiale betrokkenheid
* Verandering ten opzichte van de baseline op de N-terminaal pro-b-type
natriuretisch peptide (NT-proBNP) bij patiënten met cardiale betrokkenheid
Het beoordelen van de plasma dalconcentratie en concentratie na de behandeling
van ION 682884 of inotersen bij alle patiënten, en het beoordelen van
farmacokinetische (PK) parameters in plasma bij een subgroep van patiënten.
Veilgheidsdoelstellingen:
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van ION-682884 bij
patiënten met hATTR-PN op de volgende metingen: verandering ten opzichte van de
baseline in het aantal bloedplaatjes en de nierfunctie, bijwerkingen, vitale
functies en gewicht, resultaten van het lichamelijk onderzoek, klinisch
laboratorium onderzoek, elektrocardiogram (ecg)-parameters, gebruik van
gelijktijdige medicatie, oogonderzoek, schildklierpaneltesten,
ontstekingspaneltesten, coagulatietesten en immunogeniciteitstesten.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label onderzoek in meerdere centra met historische
controlewaarden en een actieve referentiegroep (inotersen). Er worden ongeveer
140 patiënten 6:1 gerandomiseerd naar het ontvangen van subcutane (SC)
injecties met ofwel ION-682884 (n = 120) elke 4 weken of inotersen (n = 20)
eenmaal per week. Patiënten nemen ook dagelijkse aanvullende doses van de
dagelijks aanbevolen hoeveelheid vitamine A.
Er wordt een tussentijdse analyse uitgevoerd in week 35. Analyse van het
primair eindpunt (PEP) wordt uitgevoerd in week 66.
Patiënten opgenomen in de inotersen referentiegroep stappen in week 37 over
naar ION-682884, na het voltooien van beoordelingen in week 35.
Alle patiënten zullen de dosering van ION-682884 voortzetten tot week 81, met
beoordelingen aan het einde van de behandeling (end-of-treatment, EOT) in week
85, 4 weken na de laatste dosis.
In week 35 wordt een tussentijdse analyse uitgevoerd voor de volgende 3
werkzaamheidseindpunten, in hiërarchische volgorde: 1) verlaging serum-TTR; 2)
mNIS+7; 3) Norfolk QOL-DN.
In week 66 zijn de co-primaire eindpunten: 1) verlaging serum-TTR; 2) mNIS+7;
3) Norfolk QOL-DN.
Na de behandeling en de EOT-beoordelingen kunnen in aanmerking komende
patiënten kiezen voor deelname aan een open-label verleningsonderzoek
(open-label extension, OLE) in afwachting van de goedkeuring van de
institutionele beoordelingscommissie/onafhankelijke medisch-ethische commissie
(IRB/IEC) en de desbetreffende regelgevende overheden. Alle deelnemende
patiënten in het OLE-onderzoek blijven eenmaal elke 4 weken ION-682884
ontvangen. Patiënten die niet aan het OLE deelnemen, zullen na voltooiing van
de EOT-beoordelingen beginnen met het 20 weken durende beoordelingsgedeelte na
de behandeling van dit onderzoek.
Een toezichtscommissie informatie en veiligheid (Data and Safety Monitoring
Board, DSMB) zal worden opgericht voor het beoordelen van de veiligheids-,
verdraagbaarheids- en werkzaamheidsgegevens (indien nodig) die tijdens dit
onderzoek verzameld worden, voor zowel afzonderlijke voorvallen en
geaggregeerde gegevens.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Zie hiervoor sectie E6 van het protocol.
Inschatting van belasting en risico
Inotersen werd toegediend aan meer dan 100 patiënten met polyneuropathie in een
medisch-wetenschappelijk onderzoek en vergeleken met placebo. De meest
voorkomende bijwerkingen (meer dan 20% van de mensen) van de behandeling met
inotersen waren:
* Reacties op de injectieplaats (kunnen pijn, roodheid, zwelling, jeuk,
huiduitslag, blauwe plekken en kleurverandering op de injectieplaats omvatten)
* Misselijkheid en braken
* Hoofdpijn
* Vermoeidheid
* Laag aantal bloedplaatjes in het bloed
* Diarree en/of obstipatie (verstopping)
* Zich zwak of duizelig voelen, vooral bij het opstaan (lage bloeddruk,
hypotensie)
* Koorts
Ernstige bijwerkingen van inotersen en hoe dit verband kan houden met ION-682884
Ernstig verminderd aantal bloedplaatjes (< 3% van de patiënten die inotersen
nemen)
Een laag aantal bloedplaatjes is een vaak voorkomende bijwerking van inotersen
(treedt op bij < 3% van de patiënten in het onderzoek). Wanneer uw aantal
bloedplaatjes te laag is, kan uw lichaam geen stolsels vormen. U kunt ernstige
bloedingen krijgen die tot overlijden kunnen leiden.
ION-682884 is een geneesmiddel dat zeer vergelijkbaar is met inotersen, hoewel
in een veel lagere dosis. Een vermindering van het aantal bloedplaatjes wordt
daarom beschouwd als een mogelijk risico voor ION-682884.
Nierontsteking (glomerulonefritis) (<3% bij patiënten die inotersen nemen)
Zowel nierontsteking als een afname van de nierfunctie zijn waargenomen bij
patiënten die inotersen gebruikten in een medisch-wetenschappelijk onderzoek.
Bij één van deze patiënten leidde de nierontsteking tot de noodzaak van
dialyse.
ION-682884 en inotersen zijn vergelijkbaar met elkaar en er is bekend dat ze
zich ophopen in de nieren. Bijwerkingen van de nier zijn niet waargenomen in
het lopende onderzoek met gezonde vrijwilligers met ION-682884. ION-682884 is
nog niet getest bij patiënten met polyneuropathie. Daarom worden de
bijwerkingen van de nieren beschouwd als een mogelijk risico voor ION-682884.
Volledig lijst met risico's kan men terugvinden in bijgevoegd
patienteninformatiebrief
Paient zijn/haar deelname aan dit onderzoek kan bekende of onbekende risico's
inhouden voor zwangere vrouwen, ongeboren kinderen of baby's die borstvoeding
krijgen. Daarom mogen zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven niet
meedoen aan dit onderzoek en is al het mogelijke doen om zwangerschap te
vermijden belangrijk tijdens uwde deelname aan dit onderzoek.
Omdat het onderzoeksmiddel kan worden overgedragen in zaadvocht, is elke
inspanning om zwangerschap te voorkomen belangrijk voor partners van mannelijke
patiënten. Bovendien moeten mannen zich onthouden van seksuele relaties, wat
betekent dat ze geen seksuele relaties hebben met een vrouw die al zwanger is
of in staat is om zwanger te worden of een zeer effectieve anticonceptiemethode
gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende minstens 24 weken na het nemen van
de laatste dosis van het onderzoeksmiddel. Mannelijke patiënten van wie de
vrouwelijke partner zwanger wordt of zwanger is, moeten een condoom gebruiken
om de foetus te beschermen.
Publiek
Gazelle Court 2855
Carlsbad CA92010
US
Wetenschappelijk
Gazelle Court 2855
Carlsbad CA92010
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Moet schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven (ondertekend en
gedateerd) en alle toestemmingen vereist door de lokale wetgeving en in staat
zijn om aan alle onderzoeksvereisten te voldoen
2. Leeftijd van 18 tot 82 jaar op het moment van de geïnformeerde toestemming
3. Voldoen aan het volgende:
a. Vrouwen: mogen niet zwanger zijn en geen borstvoeding geven en moeten ofwel:
i. Chirurgisch steriel zijn (bijv., bilateraal afbinden van de eileiders,
hysterectomie, bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie)
ii. Postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als 12 maanden van spontane amenorroe
bij vrouwen > 55 jaar of, bij vrouwen * 55 jaar, 12 maanden van spontane
amenorroe zonder een alternatieve medische oorzaak en FSH-niveaus in het
postmenopauzale bereik voor het betrokken laboratorium)
iii. Zich onthouden van seksuele contacten* of
iv. Indien ze seksuele relaties hebben waarbij kinderen kunnen worden verwekt,
instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden (zie
paragraaf 6.3.1) vanaf het moment van ondertekening van het informatie- en
toestemmingsformulier tot ten minste 24 weken na de laatste dosis ION 682884 of
inotersen, en instemmen met het doen van een maandelijkse zwangerschapstest
b. Mannen moeten: Chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale orchidectomie)
of, indien ze seksuele relaties hebben met een vrouw die kinderen kan krijgen
(woman of child bearing potential, WOCBP), moet de patiënt of de niet zwangere
vrouwelijke partner een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (zie
paragraaf 6.3.1) vanaf het moment van ondertekening van het informatie- en
toestemmingsformulier tot ten minste 24 weken na de laatste dosis ION 682884 of
inotersen.
* Zich onthouden van seksuele contacten (d.w.z. het afzien van heteroseksuele
geslachtsgemeenschap gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek) is
alleen acceptabel bij echte onthouding, d.w.z. als dit overeenkomt met de
voorkeur en gebruikelijke manier van leven van de patiënt. Periodieke
onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethode),
verklaring van onthouding voor de duur van het onderzoek en terugtrekken zijn
geen acceptabele anticonceptiemethoden.
4. hATTR-PN zoals gedefinieerd als het voldoen alle 3 van de volgende criteria:
a. Stadium 1 (ambulant zonder hulp) of stadium 2 (ambulant met hulp) volgens de
familiale amyloïde polyneuropathie (FAP) of Coutinho-stadium
b. Gedocumenteerde genetische mutatie van het TTR-gen
c. Symptomen en tekenen die overeenkomen met neuropathie die samenhangt met
transthyretine-amyloïdose, waaronder NIS * 10 en * 130
5. Bereidheid om zich te houden aan de vitamine A-suppletie volgens protocol
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Klinisch belangrijke afwijkingen in medische voorgeschiedenis (bijv. eerder
acuut coronair syndroom binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, zware
operatie binnen 3 maanden voorafgaand aan screening) of bij het lichamelijk
onderzoek
2. Laboratoriumresultaten van de screening als volgt, of andere klinisch
belangrijke afwijkingen in laboratoriumwaarden van de screening die een patiënt
ongeschikt zouden maken voor inclusie:
a. Urine proteïne/creatinine verhouding (UPCR) * 1000 mg/g. In het geval de
UPCR boven deze drempelwaarde valt, kan de geschiktheid worden bevestigd door
een herhaalde willekeurige urinetest met UPCR < 1000 mg/g of een kwantitatieve
totale urine-eiwitmeting van < 1000 mg/24 uur
b. Nierinsufficiëntie zoals bepaald door de geschatte glomerulaire
filtratiesnelheid (eGFRcreat-cys) < 45 ml/min/1,73 m2 bij de screening
(eGFRcreat-cys wordt berekend aan de hand van de creatinine-cystatine-C
vergelijking van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]
van 2012) (Inker et al. 2012)
c. Positieve test (inclusief sporen) voor bloed in het urineonderzoek. In het
geval van een positieve test, kan de geschiktheid worden bevestigd door
microscopisch urineonderzoek dat * 5 rode bloedcellen per high power field toont
d. Alanine-aminotransferase/aspartaat-aminotransferase (ALT/AST) > 2 × de
bovenlimiet van normale waarde (ULN)
e. Bilirubine * 1,5 × ULN (patiënten met bilirubine * 1,5 × ULN kunnen tot het
onderzoek worden toegelaten als alleen indirecte bilirubine is verhoogd,
ALT/AST niet hoger is dan de ULN en genetische testen de ziekte van Gilbert
bevestigen)
f. Bloedplaatjes < 125 x 109/l
g. HbA1c * 7%
h. Abnormale schildklierfunctietesten met klinische significantie, naar het
oordeel van de onderzoeker en in overleg met de medische monitor van de sponsor
i. Serum vitamine A (of retinol) niveau bij de screening < onderste limiet voor
normaalwaarden (LLN). Voor patiënten met een TTR-mutatie op positie 84 (bijv.
Ile84Ser of Ile84Asn) en vitamine A < LLN is het exclusiecriterium tekenen of
symptomen van een vitamine A-tekort (zoals droge ogen, vlekken van Bitot
waargenomen in het oogheelkundigonderzoek, dat naar de mening van de oogarts
consistent is met vitamine A-tekort)
3. Actieve infectie die systemische antivirale of antimicrobiële behandeling
vereist en die niet zal worden afgerond vóór onderzoeksdag 1
4. Niet bereid zijn zich te houden aan de onderzoeksprocedures, inclusief
opvolging, zoals gespecificeerd in dit protocol, of niet bereid om volledig mee
te werken met de onderzoeker
5. Bekende voorgeschiedenis van of positieve test op humaan
immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis C (patiënten bevestigd als genezen van
eerdere hepatitis C kunnen worden geïncludeerd) of chronische hepatitis B
6. Ongecontroleerde hypertensie (BD > 160/100 mm Hg)
7. Een maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van basaal- of
plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de cervix dat met
succes is behandeld. Patiënten met een voorgeschiedenis van andere
maligniteiten die zijn behandeld met curatief doel en zonder recidief binnen 5
jaar kunnen ook in aanmerking komen
8. Huidige behandeling met een goedgekeurd geneesmiddel voor familiale
TTR-amyloïdose zoals Vyndaqel®/Vyndamax* (tafamidis), Tegsedi* (inotersen),
Onpattro* (patisiran), off-label gebruik van diflunisal, doxycycline of
tauroursodeoxycholzuur (TUDCA). Indien eerder behandeld met Vyndaqel®/
Vyndamax*, diflunisal of doxycycline, en TUDCA, moet ten minste 2 weken vóór
onderzoeksdag 1 zijn gestopt met de behandeling
9. Eerdere behandeling met Tegsedi* (inotersen) of Onpattro* (patisiran) of
andere oligonucleotide of RNA-therapeutische middelen (inclusief siRNA)
10. Behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel, biologisch middel, of
hulpmiddel binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening, of 5 halfwaardetijden
van het onderzoeksmiddel, welke langer is
11. Voorgeschiedenis van bloeden, diathese of coagulopathie
12. Recente voorgeschiedenis van, of huidig drugs- of alcoholmisbruik
13. Gebruik van orale antistollingsmiddelen, tenzij de dosis stabiel is geweest
gedurende 4 weken vóór de eerste dosis ION 682884 of inotersen en normale
klinische monitoring wordt uitgevoerd
14. Karnofsky prestatiestatus * 50%
15. Andere oorzaken van sensomotorische of autonome neuropathie (bijv.
auto-immuunziekte, diabetische neuropathie)
16. Eerdere levertransplantatie of verwachte levertransplantatie binnen 1 jaar
voorafgaand aan de screening
17. Functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA) van * 3
18. Bekende immunoglobuline lichte keten amyloïdose (AL-amyloïdose)
19. Bekende leptomeningeale amyloïdose
20. Bekend multipel myeloom
21. Monoklonale gammopathie van onbepaalde significantie (MGUS) en/of
immunoglobuline vrije lichte keten verhouding < 0,26 en > 1,65 tenzij vet-,
beenmerg-, of een hartbiopsie de afwezigheid van lichte keten bevestigt door
massaspectrometrie of immunoelectronmicroscopie
22. Aanwezigheid van bekende type 1 of type 2 diabetes mellitus
23. Verwachte overleving van minder dan 2 jaar
24. Heeft andere aandoeningen, die, naar het oordeel van de onderzoeker, de
patiënt ongeschikt zouden maken voor inclusie, of invloed zouden kunnen hebben
op het deelnemen van de patiënt of het afronden van het onderzoek
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-001698-10-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04136184 |
| CCMO | NL73848.000.21 |