Een adaptieve, gerandomiseerd, dubbelblinde, placebo-gecontroleerd, enkele en meerdere (oplopende) doseringen RGH-338 om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en voedseleffect in gezonde mannelijke vrijwilligers te onderzoeken.

Autisme wordt gekenmerkt door o.a. beperkingen op het gebied van sociale
interactie en sociale communicatie. Imaging data tonen een verlaagde
GABA-neurotransmissie in autistische mensen. Dit kan betekenen dat de
expressie van GABA receptoren ondanks de normale GABA productie lager is in
autistische mensen. Positieve allosterische modulatoren (PAM) zouden voor een
verhoging van de expressie van GABA receptoren zorgen welk de GABA-
neurotransmissie kan stimuleren, en zo de symptomen van autisme zou kunnen
verhelpen.

RGH-338 is een orale selectieve PAM voor de GABAB receptor. Pre klinische
studies wijzen aan dat RGH-338 het sociaal gedrag zou kunnen bevorderen.
Daarnaast kan het verbeteren van de GABA-receptorfunctie therapeutisch voordeel
hebben bij het behandelen van andere aandoeningen, zoals chronische pijn.

Om de veiligheid en verdraagbaarheid te onderzoeken en om de farmacokinetiek
(PK) van RGH-338 te karakteriseren in gezonde proefpersonen.

Het onderzoek zal in drie delen worden uitgevoerd in gezonde mannelijke
deelnemers: Deel 1 SAD, Deel 2 Food Effect en Deel 3 MAD.

Deel 1; eenmalige (oplopende) doseringen (SAD) van RGH-338.

Deel 2 zal een open-label, gerandomiseerde, two-way cross-over studie zijn om
het effect van voedsel op de farmacokinetiek van RGH-338 te beoordelen. Deel 2
is bedoeld om te beginnen na beoordeling van voldoende tussentijdse veiligheid,
verdraagbaarheid, farmacokinetische en farmacodynamische data uit Deel 1. Alle
proefpersonen ontvangen één dosis RGH 338 na een nacht vasten en een andere
dosis RGH 338 na consumptie van een vetrijk ontbijt, de twee verschillende
gelegenheden gescheiden door een uitwasperiode van ten minste 2 weken (of 5
maal de halfwaardetijd van RGH-338 bepaald in Deel 1, welke van de twee langer
is).

Deel 3 is een meervoudige dosering (oplopend) RGH-338 in gezonde mannelijke
vrijwilligers.

RGH-338 of placebo (orale tabletten), startdosis van 0,05 mg in cohort 1 van deel 1, volgende dosislevels worden bepaald aan de hand van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacodynamische en farmacokinetiek van eerdere cohorten.

Deze fase 1-studie is ontworpen om de bekende risico's geassocieerd met
GABA-potentiatoren als klasse in het algemeen en de potentiële risico's op
basis van de niet-klinische toxiciteitsgegevens RGH-338 in het bijzonder te
beperken. Aangezien deze proef zal worden uitgevoerd bij gezonde mannelijke
proefpersonen, is er geen verwacht klinisch voordeel voor proefdeelnemers. De
belangrijkste mitigaties voor deze potentiële risico's omvatten het handhaven
van een passende veiligheidsmarge op basis van niet-klinische blootstelling aan
onderzoeksgeneesmiddelen, een geschikte selectie van de onderzoekspopulatie,
vooraf gespecificeerde procedures voor veiligheidsmonitoring en de selectie van
de onderzoeksfaciliteit, waar nauw toezicht kan worden uitgevoerd en snel
instelling van passende zorg kan worden gegeven. De potentiële risico's
geassocieerd met GABAB-receptorpotentiatoren als klasse en het potentiële
risico op basis van niet-klinische toxiciteitsgegevens kunnen klinisch en / of
met laboratoriumtests worden gevolgd en zijn overwogen bij het bepalen van de
stopregels voor deze klinische proef.

Naast de potentiële risico's verbonden aan de toediening van
onderzoeksgeneesmiddelen, is er een minimaal risico verbonden aan
proefprocedures, waaronder geplande, periodieke flebotomie (beperkt tot <500
ml), pijntesten en niet-invasieve procedures, waaronder beoordelingen van
vitale functies, elektrocardiogrammen (ECG's) en PD-beoordelingen . Over het
algemeen wordt het baten-risicoprofiel geschikt geacht voor deze proef.