Primaire doelen* Om de farmacodynamische effecten van prednisolon op de LPS- of IMQ-geïnduceerde ontstekingsreactie te beoordelen* Om de veiligheid en verdraagbaarheid van intradermale LPS en lokale IMQ in combinatie met prednisolon te…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Huid- en onderhuidsweefselaandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Tolerantie / veiligheidseindpunten
* Bijwerkingen (AE's)
* Vitale tekenen
* 12-leads ECG's
* Lokale tolerantie (erythema-beoordelingsschaal, numerieke beoordelingsschaal
(NRS) pruritus en pijn)
Farmacodynamische eindpunten
Niet-invasieve maatregelen:
* Perfusion by Laser spikkel contrast beeldvorming (LSCI)
* Erythema door Antera 3D-camera
* Erytheem door klinische evaluatie (erythema-beoordelingsschaal)
* Optische coherentie-topografie (OCT) (deel A)
* 2D-fotografie door ATBM alleen voor fotodocumentatie (deel A)
Invasieve metingen:
* Blaar exsudaat, inclusief maar niet beperkt tot
o Cytokines en chemokines
o Flowcytometrie (bijvoorbeeld: neutrofielen, monocyten / macrofagen, CD4 +
lymfocyten, CD8 + lymfocyten, CD56 + lymfocyten, CD1c dendritische cellen)
* Huid biopten:
o Lokale biomarkers, inclusief maar niet beperkt tot: IL-8, IFN-*, IL-1*,
IFN-*, MXA, MX1, IL-6, IL-10, CCL20 en HBD-2
o Immunohistochemie: CD1a, HLADR, CD8 +, CD4 +, CD14 +, CD11c complement
factors, iNOS, Gasdermin, IRAK4
o Histologie (HE)
* Ex vivo blood assay
o Ex vivo cytokine release assay (imiquimod, alleen deel A)
o Ex vivo cytokine release assay (LPS, alleen deel B)
o Ex vivo NET assay (alleen deel B)
Secundaire uitkomstmaten
N.v.t.
Achtergrond van het onderzoek
Ontsteking is een reactie op beschadigd weefsel en / of pathogenen resulterend
in een afgifte van cytokines en daaropvolgende cellulaire activering. Hoewel
ontsteking in principe een gezond proces is, kan in sommige gevallen een
overmatige en / of slecht gereguleerde ontstekingsreactie schadelijk zijn voor
de host, wat het geval is bij veel ontstekingsstoornissen.
Tolachtige receptoren behoren tot de familie van patroonherkenningsreceptoren
(PRR's). Deze receptoren herkennen pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen
(PAMP's) en gevaar-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP's). Bij herkenning
induceren PRR's de activering van een sterke ontstekingsreactie en starten
daarmee de aangeboren immuunrespons. Tolachtige receptor 7 TLR7) is een
intracellulaire, endosomale TLR en is in staat enkelstrengs (ss) RNA van
virussen en de klasse van imidazoquinolon-geneesmiddelen zoals imiquimod (IMQ)
te herkennen. Toll-like receptor 4 (TLR4) is een transmembraan TLR om
lipopolysaccharide (LPS) te herkennen, een groot molecuul dat wordt
aangetroffen op het buitenmembraan van gramnegatieve bacteriën.Activering van
TLR4 of TLR7 leidt tot de activering van de centrale transcriptiefactor,
nucleaire factor-kB en inducerende secretie van pro-inflammatoire cytokines
zoals tumornecrosefactor alfa (TNF-*), interferon-gamma (IFN-*), IFN- *,
interleukine (IL) -6, IL-1a, IL-1b, IL-8, IL-12, IL-17, IL-22, IL-23
granulocyte macrofaag kolonie-stimulerende factor, en granulocyte
kolonie-stimulerende factor (aangeboren immuniteit). Er is gemeld dat alle
cytokineverhogingen en lokale effecten omkeerbaar zijn. Imiquimod heeft zowel
in vitro als in vivo tumoricidale en antivirale effecten aangetoond. Aldara
(imiquimod 5%) crème is een immuunresponsmodificator voor lokale toediening en
is momenteel op de markt voor (pre) kwaadaardige en HPV-geïnduceerde
huidletsels (zie SPC Aldara). De veiligheid en werkzaamheid van imiquimod bij
immunosuppressieve patiënten zijn niet vastgesteld.
Doel van het onderzoek
Primaire doelen
* Om de farmacodynamische effecten van prednisolon op de LPS- of
IMQ-geïnduceerde ontstekingsreactie te beoordelen
* Om de veiligheid en verdraagbaarheid van intradermale LPS en lokale IMQ in
combinatie met prednisolon te beoordelen
Secundaire doelstellingen
* Onderzoek naar farmacodynamische biomarkers bepaald in blaren exsudaat in
vergelijking met biopten bij LPS of IMQ-geïnduceerde ontstekingsreactie
Onderzoeksopzet
Een placebo gecontroleerd interventioneel onderzoek om de ontstekingsremmende
effecten van oraal prednisolon te beoordelen in een LPS of IMQ huid challenge
model bij gezonde vrijwilligers.
In deel A van deze studie zal IMQ worden toegediend op een huidgebied dat
gestript is met tape op de bovenrug in combinatie met orale toediening van
prednisolon.
In deel B van deze studie zullen vrijwilligers LPS injecties krijgen in
combinatie met orale toediening van prednisolon of placebo
Onderzoeksproduct en/of interventie
Deel A : Imiquimod en Prednisolon Deel B : LPS en Prednisolon of placebo
Inschatting van belasting en risico
Het algemene doel van deze studie is het evalueren van de ontstekingsremmende
en immunomodulerende eigenschappen van prednisolon in een LPS en een IMQ huid
challenge model bij gezonde vrijwilligers. Prednisolon staat bekend om de
bijwerkingen bij langdurig gebruik in een hoge dosis, maar in dit onderzoek
wordt het product slechts gedurende een beperkt aantal dagen (maximaal 4 dagen)
gebruikt en daarom zullen er waarschijnlijk geen blijvende effecten optreden.
We verwijzen naar de SPC voor meer informatie. Van dit onderzoek kan voor de
deelnemende proefpersonen geen medisch voordeel worden verwacht.
Publiek
Zernikedreef 8
Leiden 2333CL
NL
Wetenschappelijk
Zernikedreef 8
Leiden 2333CL
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Gezonde mannelijke of vrouwelijke proefpersonen (voor deel B alleen
mannelijke proefpersonen), van 18 tot 45 jaar oud. Gezonde status wordt
gedefinieerd door afwezigheid van bewijs van enige actieve of chronische ziekte
na een gedetailleerde medische en chirurgische geschiedenis, een volledig
lichamelijk onderzoek inclusief vitale functies, 12-leads ECG, hematologie,
bloedchemie, bloedserologie en urineonderzoek. In het geval van onzekere of
twijfelachtige resultaten, kunnen tests die tijdens screening zijn uitgevoerd,
vóór randomisatie worden herhaald om in aanmerking te komen of klinisch
irrelevant worden geacht voor gezonde proefpersonen;
2. Body mass index (BMI) tussen 18 en 30 kg / m2 en een maximaal gewicht van
100 kg, inclusief;
3. Fitzpatrick huidtype I-III (Kaukasisch);
4. Proefpersonen en hun partners in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve
anticonceptie gebruiken voor de duur van het onderzoek;
5. Bekwaam en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en de
studiebeperkingen na te leven.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Proefpersonen moeten bij de screening aan geen van de volgende
uitsluitingscriteria voldoen:
1.Gevaccineerd binnen de laatste 3 maanden; COVID19 vaccinatie is toegestaan
tot 4 weken voor de eerste prednisolon/placebo dosering, en vanaf 2 weken na de
laatste prednisolon/placebo dosering.
2. Familiegeschiedenis van psoriasis;
3. Geschiedenis van pathologische littekenvorming (keloïde, hypertrofisch
litteken);
4. Heb een huidige en / of terugkerende pathologische, klinisch significante
huidaandoening in het behandelingsgebied (d.w.z. atopische dermatitis);
inclusief tatoeages
5. Eerder gebruik van Aldara (IMQ-crème) 3 weken voor het baseline bezoek (deel
A alleen)
6. Bekende overgevoeligheid voor het (niet) onderzoeksgeneesmiddel,
geneesmiddelen van dezelfde klasse of een van hun hulpstoffen;
7. Overgevoeligheid voor dermatologische marker bij screening;
8. Vereiste van immunosuppressieve of immunomodulerende medicatie binnen 30
dagen voorafgaand aan de inschrijving of gepland om te gebruiken tijdens de
studie;
9. Gebruik van topische medicatie (recept of zonder recept [OTC]) binnen 30
dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of minder dan 5
halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) in lokaal behandelingsgebied
10. Bruinen als gevolg van zonnebaden, overmatige blootstelling aan de zon of
een zonnebank binnen 3 weken na inschrijving;
11. Deelname aan een onderzoek naar geneesmiddelen of hulpmiddelen binnen 3
maanden voorafgaand aan screening of meer dan 4 keer per jaar.
12. Verlies of donatie van bloed van meer dan 500 ml binnen drie maanden
voorafgaand aan screening (deel A en deel B), donatie van plasma binnen 14
dagen vooraf keuring (deel B).
13. Elke (medische) aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk
de veiligheid of de naleving van de patiënt in gevaar kan brengen of de
succesvolle voltooiing van de klinische proef door de patiënt kan verhinderen.
14. Latente diabetes mellitus
15. Vrijwilligers met klinisch relevante infecties
16. Huidige roker en / of regelmatige gebruiker van andere nicotine-bevattende
producten (bijvoorbeeld pleisters); of positieve urinecotininetest bij
screening (alleen deel B)
17. Geschiedenis van of actueel drugs- of drugsmisbruik dat door de PI (of
medisch gekwalificeerde aangewezen persoon) als significant wordt beschouwd,
inclusief een positieve screening op urine.
18. Proefpersonen die positief testen op een SARS-CoV-2-infectie
19. Proefpersonen met een BMI> 30 en / of cardiovasculaire, ademhalings- of
immuunsysteemaandoeningen
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-003567-21-NL |
| CCMO | NL71422.056.19 |
| OMON | NL-OMON28349 |