Primair:• Beoordeling van de werkzaamheid van 3 doses RhuDex versus (vs) placebo voor de behandeling van primaire biliaire cholangitis (PBC) bij patiënten met een onvoldoende respons op ursodeoxycholzuur (UDCA).Secundair:• Vaststelling van werkzame…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Galblaasaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
• Relatieve verandering (%) in ALP van baseline tot eind van de behandeling
(EOT).
Secundaire uitkomstmaten
• Gedeelte patiënten met minimaal 10%, 20% en 40% vermindering van ALP tussen
baseline en EOT
• Gedeelte patiënten met normalisatie van ALP (< bovengrens van de normale
waarde) bij minimaal een bezoek na baseline, tot EOT
• Gedeelte patiënten met gedeeltelijke normalisatie van ALP (< 1,5x de
bovengrens van de normale waarde) bij minimaal een bezoek na baseline, tot EOT
• ALP bij ieder bezoek van het onderzoek (screening tot follow-up),
• Absolute en relatieve veranderingen (%) in ALP van baseline en ieder bezoek
tot EOT en van EOT tot het follow-upbezoek
• Spiegels gammaglutamyltransferase (γ-GT), AST, ALT en totaal en geconjugeerd
bilirubine bij ieder bezoek van het onderzoek (screening tot follow-up)
• Absolute en relatieve veranderingen (%) in γ-GT, AST, ALT en totaal en
geconjugeerd bilirubine vanaf de baseline en ieder bezoek tot EOT en van EOT
tot het follow-upbezoek
Achtergrond van het onderzoek
Deze dubbel-blinde, gerandomizeerde, multi-centrische, placebo-gecontroleerde,
vergelijkende fase II studie zal een orale behandeling met 50, 100 of 200
mg/dag RhuDex granules vergelijken met placebo granules voor de behandeling
van PBC.
Eerdere fase I studies evalueerde de veiligheid en de PK van verschillende
vormen van RhuDex in gezonde vrijwilligers. Tot nu toe werd ere en studie
uitgevoerd in patiënten (indicatie RA). Men verwacht dat deze studies
doeltreffendheids- en veiligheidsgegevens geeft over de RhuDex granules bij
patiënten met PBC.
De geteste doses werden veilig bevonden en geven een systemische blootstelling
(plasma concentratie) in de range van de in vitro doses met relevant
farmacodynamische effecten. Het PK profile van RhuDex is gekarakteriseerd door
accumulatie in het hepatobiliair systeem dat zorgt voor een natuurlijk
targeting voor PBC.
Doeltreffendheidsgegevens omvatten biochemische en symptomatische eindpunten
De geplande studie zou bijkomende informatie opleveren over een veilige en
effectieve dosis tussen 25 tot 100 mg RhuDex BID toegediende in de mens. Een
behandelingsduur van 12 weken wordt geacht voldoende te zijn om wijzigingen op
te merken in surrogaat markers van de aandoening. Alle doeltreffende PBC
behandelingen toonden een effect op ALP binnen 8 weken, bv.. UDCA, OCA, en
bezafibraat. Daarom word ter ook een mogelijke behandelingseffect van RhuDex
verwacht binnen 12 weken.
De patiënten worden gedurende 4 weken na de laatste inname van het
onderzoeksproduct opgevolgd, dewelke veel langer is dan 5 meer de halfwaarde
tijd van RhuDex (ongeveer 120 uren).
Omdat alle patiënten de standaardbehandeling met UDCA verder zetten, is ere en
placebo arm als controle wegens de regelgevende aanbevelingen om
dosis-gerelateerde voordelen en bijwerkingen te evalueren in gerandomizeerde,
dubbel-blinde, placebo- gecontroleerde studies.
Gebased op de resultaten van deze studie, zal de optimale dosis met betrekking
tot de klinische uitkomst verder geëvalueerd worden in een fase III
confirmatieve studie.
Doel van het onderzoek
Primair:
• Beoordeling van de werkzaamheid van 3 doses RhuDex versus (vs) placebo voor
de behandeling van primaire biliaire cholangitis (PBC) bij patiënten met een
onvoldoende respons op ursodeoxycholzuur (UDCA).
Secundair:
• Vaststelling van werkzame doses RhuDex voor de behandeling van PBC voor
verdere evaluatie in fase III,
• Voor het onderzoeken van de veiligheid en tolerantie van RhuDex.
Onderzoeksopzet
Dit is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, vergelijkend,
exploratief fase-II-dosisbepalingsonderzoek in meerdere centra. Het onderzoek
wordt uitgevoerd met 4 behandelgroepen, in de vorm van een vergelijking van
parallelle groepen en dient voor het vergelijken van een behandeling met 50,
100 of 200 mg/dag oraal, gastroresistent RhuDex-granulaat vs. oraal
placebogranulaat voor de behandeling van PBC.
De screening- en randomizatieperiode van maximaal 4 weken wordt gevolgd door
een dubbelblinde behandelperiode van 12 weken en een follow-upperiode van 4
weken.
Het onderzoek wordt uitgevoerd in 2 behandelfases, volgens een adaptieve,
groep-sequentiële opzet, met een geplande interimanalyse.
Dubbelblinde, gerandomiseerde (1:1:1:1) behandelfase:
De patiënten worden gerandomiseerd voor een dubbelblinde behandeling van 12
weken met:
Groep A: 25 mg RhuDex (31,75 mg RhuDex-cholinezout), tweemaal daags (BID)
1 zakje met een mix van 750 mg RhuDex-granulaat en 2250 mg placebo-granulaat
Groep B: 50 mg RhuDex (63,5 mg RhuDex-cholinezout) tweemaal daags (BID)
1 zakje met een mix van 1500 mg RhuDex-granulaat en 1500 mg placebo-granulaat
Groep C: 100 mg Rhudex (127 mg Rhudex-cholinezout) tweemaal daags (BID)
1 zakje met 3000 mg RhuDex-granulaat
Groep D: Placebogranulaat voor RhuDex. tweemaal daags (BID)
1 zakje met 3000 mg placebogranulaat
Follow-up-fase: Tot 4 weken na de individuele afronding van de behandeling door
de patiënt.
De blindering komt tot stand door toediening van dezelfde hoeveelheid aan
granulaat, zowel bij de dosis met alleen verum als bij de doses met placebo.
Het placebogranulaat lijkt in grootte en uiterlijk op het verumgranulaat en het
granulaat met placebo en met verum worden in dezelfde soort zakjes gedaan.
Alle patiënten nemen nog steeds de dosis UDCA in die zij voor het onderzoek
innamen, zonder veranderingen in het doseringsschema.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Dubbelblinde, gerandomiseerde (1:1:1:1) behandelfase: De patiënten worden gerandomiseerd voor een dubbelblinde behandeling van 12 weken met: Groep A: 25 mg RhuDex (31,75 mg RhuDex-cholinezout), tweemaal daags (BID) 1 zakje met een mix van 750 mg RhuDex-granulaat en 2250 mg placebo-granulaat Groep B: 50 mg RhuDex (63,5 mg RhuDex-cholinezout) tweemaal daags (BID) 1 zakje met een mix van 1500 mg RhuDex-granulaat en 1500 mg placebo-granulaat Groep C: 100 mg Rhudex (127 mg Rhudex-cholinezout) tweemaal daags (BID) 1 zakje met 3000 mg RhuDex-granulaat Groep D: Placebogranulaat voor RhuDex. tweemaal daags (BID) 1 zakje met 3000 mg placebogranulaat
Inschatting van belasting en risico
De behandeling met RhuDex kan leiden tot bijwerkingen of ongemakken.
Tot de vaak voorkomende bijwerkingen (bij 1 op de 10 mensen of meer) behoren:
- hoofdpijn
- wazig zien
- diarree, frequente ontlasting, overgeven, misselijkheid
- verkoudheid (nasofaryngitis)
- verminderde eetlust
- duizeligheid
- hoesten
- opvliegers
De volgende bijwerkingen komen ook voor, maar niet vaak:
- snelle hartslag (hartkloppingen)
- irritatie en roodheid van het vlies dat het oog bedekt (conjunctivitis),
droge ogen, problemen met zien
- pijn in de bovenbuik, buikpijn, constipatie, dyspepsie (pijn en ongemak in de
bovenbuik), gasvorming/maagklachten, pijnlijke lippen
- pijn of druk op de borst, griepachtige verschijnselen, vermoeidheid
- ontsteking van de maag en darmen (virale gastro-enteritis), herpes van de
mond, infecties van de hogere luchtwegen, gordelroos (herpes zoster)
- verhoogde alanineaminotransferase (leverwaarde), abnormale hartactiviteit
(verlengd gecorrigeerd QT-interval op het elektrocardiogram), verhoogde
leverenzymwaarden, abnormale waarden bij de leverfunctietest
- hoge bloedsuikerspiegel (hyperglykemie)
- pijn van het spier-skeletstelsel
- slaperigheid (somnolentie)
- ademhalingsproblemen (dyspneu), pijn in de keel/in het bovenste gedeelte van
de hals (faryngolaryngeale pijn)
- verhoogde transpiratie (hyperhidrose)
- blozen, aderontsteking (flebitis)
RhuDex kan ook bijwerkingen veroorzaken die tot nu toe onbekend zijn.
Tests
De onderzoeksgerelateerde tests kunnen risico*s met zich meebrengen of leiden
tot ongemakken:
• Bloedafname: Dit kan leiden tot ongemak, blauwe plekken of, ongebruikelijk,
bloedstolsels in de ader(en) op de plaats waar de naald erin wordt gestoken. In
zeldzame gevallen kan veneuze ontsteking (tromboflebitis) of zenuwletsel
optreden.
Bij elk bezoek wordt ongeveer 30 ml bloed afgenomen. In totaal wordt tijdens
het gehele onderzoek ongeveer 150 ml bloed afgenomen. Deze hoeveelheid zou bij
volwassenen geen problemen moeten opleveren. Ter vergelijking: bij een
bloedbank wordt in één keer 500 ml bloed afgenomen.
• Elektrocardiogram (ECG): U wordt verzocht om plat op een tafel te gaan
liggen, waarna diverse elektrodepads (vergelijkbaar met stickers) op het
lichaam worden geplakt, die tijdelijke roodheid of jeuken kunnen veroorzaken.
• Echografie: Bij deze test wordt een gelachtig glijmiddel gebruikt om de
overdracht van geluidsgolven te versterken. Dit onderzoek is niet-invasief (dit
betekent dat de arts hiervoor niet in uw huid hoeft de snijden of via een
lichaamsopening het onderzoekt uitvoert) en er zijn geen relevante gekende
risico*s voor u, behalve dat er een lichte druk wordt uitgeoefend. Informeer uw
arts als u weet dat u mogelijk allergisch bent voor het contactmiddel (als u
over deze informatie beschikt).
• Fibroscan (alleen indien beschikbaar in uw onderzoekscentrum): Deze
technologie lijkt op een echografie-apparaat. Dit onderzoek is niet-invasief
(dit betekent dat de arts hiervoor niet in uw huid hoeft de snijden of via een
lichaamsopening het onderzoekt uitvoert) en er zijn geen relevante gekende
risico*s voor u, behalve dat er een lichte druk wordt uitgeoefend. Informeer uw
arts als u weet dat u mogelijk allergisch bent voor het contactmiddel (als u
over deze informatie beschikt).
Publiek
Tempelzicht 8
3210 - Linden (Vlaams-Brabant) 3210
NL
Wetenschappelijk
Tempelzicht 8
3210 - Linden (Vlaams-Brabant) 3210
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
De patiënt moet in staat zijn om de informatie over het onderzoek te
begrijpen en heeft het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekend.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van >= 18 en < 75 jaar
3. PBC is vastgesteld op grond van minimaal 2 van de volgende 3 criteria
(conform de praktijkrichtlijnen van de European Association for the Study of
the Liver [2017]):
• chronische cholestatische ziekte (verhoogde serumalkalinefosfatase
[ALP]-spiegel) gedurende minimaal 6 maanden
• positieve anti-mitochondriale antilichaamtiter of aanwezigheid van
PBC-specifieke antilichamen
• leverbiopsie die overeenkomt met de diagnose niet-cirrotische PBC
4. behandeling met UDCA gedurende minimaal 6 maanden (met een stabiele dosis
gedurende >= 3 maanden van minimaal 12 mg/kg/dag) voorafgaand aan de baseline en
er zijn dosiswijzigingen voorzien tijdens de deelname aan het onderzoek
5. Onvoldoende response op de behandeling met UDCA gedefiniëerd als
serum-ALP-spiegels tussen 1,5x à 10x de bovenste normale limiet (ULN) bij
screening
6. Vrouwen die zwanger kunnen raken stemmen in met het gebruik van een zeer
effectieve methode van anticonceptie, gedurende de volledige duur van het
onderzoek en gedurende de laatste 4 weken na de laatste dosering van het
onderzoeksgeneesmiddel, gedefinieerd als anticonceptiemethodes met het laagste
falingspercentage (ofwel minder dan 1% per jaar) bij continu en correct
gebruik, zoals implanteerbare of injecteerbare anticonceptiemiddelen,
gecombineerde orale anticonceptiemiddelen, sommige vormen van intra-uteriene
hulpmiddelen, seksuele onthouding of een gesteriliseerde partner. Vrouwen die
niet zwanger kunnen raken (chirurgisch steriel [bijv. hysterectomie, bilaterale
salpingectomie, bilaterale oöphorectomie] of postmenopausaal, met minimaal 2
jaar zonder spontane menstruaties) kunnen deelnemen aan het onderzoek. Het ligt
in de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om te bepalen of de patiënt
gebruik maakt van een voldoende betrouwbare methode van anticonceptie voor
deelname aan het klinische onderzoek.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Geschiedenis of aanwezigheid van andere relevante, concomitante
leveraandoeningen, waaronder:
• positieve hepatitis B- of C-serologie: hepatitis B-oppervlakteantigeen,
antilichamen tegen hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc+), antilichamen tegen
hepatitis C-virus (anti-HCV+)
Opmerking: Patiënten met alleen anti-HBc+ en een negatieve uitslag voor
hepatitis B-virus-DNA en patiënten met alleen anti-HCV+ en een negatieve
uitslag voor hepatitis C-virus-RNA mogen wel deelnemen.
• primaire scleroserende cholangitis
• ziekte van Wilson
• hemochromatose
• huidige histologisch en serologisch aantoonbare klinische diagnose van
concomitante auto-immuunhepatitis die behandeling behoeft
• non-alcoholische steatohepatitis
• alcoholische steatohepatitis
• cholangiocarcinoom
• door geneesmiddelen veroorzaakte leveraandoening
• verdenking op of aangetoonde leverkanker
2. Behandeling met een van de volgende geneesmiddelen gedurende de laatste 4
weken voorafgaand aan de screening: iedere vorm van glucocorticosteroïden,
azathioprine of andere immunosuppressiva (bijv. cyclofosfamide, cyclosporine,
methotrexaat, tacrolimus, 6-mercaptopurine, colchicine) of pentoxyfylline
Opmerking: Behandeling met dermale, inhalatieve of nasale topische
glucocorticosteroïden gedurende maximaal 10 dagen binnen de 4 weken voorafgaand
aan de screening of als geplande concomitante behandeling voor maximaal 10
dagen/4 weken is toegestaan.
3. Behandeling met farnesoïde X-receptoragonisten en of biologische
geneesmiddelen (bijv. anti-TNF-α]-therapie) binnen de laatste 8 weken
voorafgaand aan de screening
4. Behandeling met fibraten, tenzij in een stabiele dosis binnen de laatste 8
weken voorafgaand aan de screening en geen te verwachten wijzigingen in het
doseringsregime gedurende de deelname aan het klinische onderzoek
5. Aantoonbare levercirrose op basis van een erkende diagnostische methode
(bijv. histologie, fibrose-4-[FIB-4]-score > 4,03, fibroscan >= 16,9 kPa )
6. Geschiedenis van of aanwezigheid van hepatische decompensatie (bijv.
hepatische encefalopathie als gevolg van varicesbloedingen of slecht
gecontroleerde ascites)
7. Serumalbumine van minder dan 3,2 g/dl bij screening
8. Totale bilirubine > 2x bovengrens van het normale bereik bij screening
9. Aspartaataminotransferase (AST) of alanine-aminotransferase (ALT) > 5x
bovengrens van het normale bereik bij het screeningbezoek
10. Geschiedenis van beroerten of ziekten van de kransvaten
11. Geschiedenis van plotseling overlijden of overlijden als gevolg van
cardiovasculaire aandoeningen bij verwanten in de eerste graad, nog voor de
leeftijd van 50
12. Geschiedenis of familiegeschiedenis van erfelijke bloedstollingsstoornissen
13. Bekende, relevante infectieziekten (bijv. actieve tuberculose, verworven
immunodeficiëntiesyndroomdefiniërende aandoeningen)
14. Abnormale nierfunctie (glomerulaire filtratiesnelheid op basis van
cystatine C < 60 ml/min.) bij screeningbezoek
15. Schildklierstimulerend hormoon > bovengrens van het normale bereik
(verhoogde waarden [4,2-10 µU/ml] zijn aanvaardbaar, mits het gemeten vrije
thyroxine 4 [T4] binnen het normbereik valt)
16. Recente geschiedenis van aanzienlijke alcoholconsumptie (gemiddeld > 30
g/dag bij mannen en > 20 g/dag bij vrouwen) gedurende een periode van meer dan
3 maanden achteraan, binnen een 1 jaar voor de screening
17. Niet in staat zijn om de eigen alcoholconsumptie betrouwbaar te bepalen, op
basis van inschatting van de onderzoeker
18. Alle ziekten of medische aandoeningen die de veiligheid van de patiënt in
gevaar kunnen brengen, haar/zijn therapietrouw negatief zou kunnen beïnvloeden
of die van invloed kunnen zijn op de resultaten van het onderzoek
19. Eerdere of gelijktijdige infectie met HIV
20. Vroegere of huidige kanker, afgezien van cervicaal carcinoma in situ,
behandeld basaalcelcarcinoom of iedere andere vorm van curatief behandelde
kanker < 3 jaar voor toelating tot het onderzoek
21. Bekende intolerantie/overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel of de
bestanddelen ervan, dan wel tegen geneesmiddelen met een vergelijkbare
chemische structuur of een vergelijkbaar farmacologisch profiel
22. Goed onderbouwde twijfels ten aanzien van de medewerking van de patiënt,
bijvoorbeeld op grond van verslaving aan alcohol, drugs of geneesmiddelen
23. Bestaande of beoogde zwangerschap of borstvoeding
24. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met toediening van een
onderzoeksgeneesmiddel in de afgelopen 30 dagen of <= 5 halfwaardetijden van het
vroegere onderzoeksgeneesmiddel, al naar gelang welke periode langer is,
voorafgaand aan het screeningbezoek, gelijktijdige deelname aan een ander
klinisch onderzoek of vroegere deelname aan dit onderzoek met ontvangst van het
onderzoeksgeneesmiddel
25. Afhankelijkheid (als werknemer of familielid) van de sponsor/opdrachtgever
of de onderzoeker
26. Verplichtingen ten aanzien van een instelling op grond van een gerechtelijk
bevel of overheidsbevel
27. Handelingsonbekwaamheid of beperkte handelingsonbekwaamheid
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-001961-34-NL |
| CCMO | NL74708.056.20 |
| Ander register | see J |