Het doel van dit onderzoek is het identificeren en ontwikkelen van laboratoriummetingen en andere tests die kunnen helpen bij het ontwikkelen van behandelingen voor het syndroom van Hunter en mogelijk aanverwante ziekten. De informatie die uit dit…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Metabole aandoeningen en voedingsstoornissen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
* Karakteriseren van de progressie van adaptief gedrag zoals gemeten door de
Vineland Adaptive Behaviour Scales (VABS)
* De progressie van neurocognitie karakteriseren zoals gemeten door de Bayley
Scales of Infant and Toddler Development, Third Edition (BSID-III); Kaufman
Assessment Battery for Children*, tweede editie (KABC-II); of Wechsler
Intelligence Scale for Children*, vijfde editie (WISC-V)
* Om niveaus van potentiële ziektegerelateerde of behandelingsgevoelige
biomarkers in bloed-, urine- en/of cerebrospinale vloeistof (CSF)-monsters van
MPS II-deelnemers te beoordelen
Secundaire uitkomstmaten
De oriënterende doelstellingen van het onderzoek zijn als volgt:
* Het onderzoeken van correlaties tussen ziektegerelateerde biomarkers en
klinische metingen van de ernst van de ziekte (bijv. functie, cognitie en
gedrag)
* Om glycosaminoglycaan (GAG)-niveaus in serum en urine van MPS II-deelnemers
te karakteriseren
* Het karakteriseren van de GAG-niveaus in het hersenvocht (CSF) van patiënten
met MPS II
Achtergrond van het onderzoek
Vroegtijdige medische zorg is waarschijnlijk nodig om de invaliderende schade
aan de hersenen bij het syndroom van Hunter te voorkomen. De biomarkers die we
nu kennen voorspellen de ernst van de ziekte, de ziekteprogressie en de
behandelingsreactie bij het syndroom van Hunter, met name bij jongere kinderen,
niet op betrouwbare wijze en is er een evaluatie van nieuwe potentiële
biomarkers nodig.
Doel van het onderzoek
Het doel van dit onderzoek is het identificeren en ontwikkelen van
laboratoriummetingen en andere tests die kunnen helpen bij het ontwikkelen van
behandelingen voor het syndroom van Hunter en mogelijk aanverwante ziekten. De
informatie die uit dit onderzoek wordt verkregen, kan ook artsen,
gezondheidszorgwerkers en onderzoekers helpen om meer inzicht te krijgen in uw
aandoening en andere mensen met het syndroom van Hunter.
Enkele van de laboratoriumtests in dit onderzoek zullen worden uitgevoerd om te
onderzoeken hoe het syndroom van Hunter in het lichaam werkt en te bepalen hoe
het lichaam hiermee omgaat. Deze tests meten stoffen die biomarkers worden
genoemd. Het onderzoek dat wordt uitgevoerd kan bepalen hoe toekomstige
therapieën (medicijnen en procedures) kunnen werken om het syndroom van Hunter
beter onder controle te houden. In dit onderzoek kunnen de gemeten biomarkers
worden gevonden in bloed, urine en hersenvocht, waarvan tijdens dit onderzoek
monsters worden genomen. In dit onderzoek worden alleen de in het onderzoek
door de patiënt verstrekte of uit monsters verkregen gegevens verzameld. Bij
dit onderzoek is geen enkele vorm van behandeling betrokken. Er wordt normaal
behandeld onder leiding van de specialist.
Onderzoeksopzet
Dit is een niet-gerandomiseerd, prospectief, observationeel onderzoek van
patiënten met de diagnose MPS II, ook bekend als het syndroom van Hunter. Er
zijn geen experimentele behandelingen in dit onderzoek. De primaire focus ligt
op het evalueren van biomarkers en de klinische uitkomsten van de ziekte
beoordelen bij patiënten met MPS II, met inbegrip van de neuronopathische vorm
van mucopolysaccharidose type II (nMPS II) en de niet-neuronopathische vorm van
mucopolysaccharidosis type II (nnMPS II) biomarkers en hun correlatie met
klinische progressie die kunnen dienen als markers van de ernst van de ziekte
of de behandelingsrespons en daarmee klinische onderzoeken naar nieuwe MPS
II-behandelingen te ondersteunen.
Een gedocumenteerde diagnose van MPS II is zowel in deel 1 als deel 2 van het
onderzoek vereist voor deelname aan het onderzoek. Deze diagnose zal genetische
analyse (mutatieanalyse van het iduronaat-2 sulfatase [IDS] gen) en een
biochemische beoordeling (bv. IDS-enzymactiviteit in plasma, witte bloedcellen
of fibroblasten) omvatten.
Voordat Part 3 en 4 begint, zal in deel 1 van het onderzoek ongeveer 11
patienten van 2 tot 10 jaar oud met MPS II deelnemen en aan deel 2 ongeveer 2
patiënten van 2 tot 30 jaar met MPS II.
In deel 3 zal ongeveer 12 patienten deelnemen van <8 jaar bij screening met MPS
II, en in deel 4 zal ongeveer 12 patienten deelnemen van de leeftijd 6 tot <17
jaar bij screening met MPS II.
In deel 1 zullen biomarkermonsters hoofdzakelijk in de eerste maand van het
onderzoek en in maand 6 worden afgenomen en patiënten worden tot maximaal 18
maanden gevolgd, of totdat zij gaan deelnemen in Part 3 of 4 van de studie aan
een van de geplande behandelingsonderzoeken.
In deel 3 en 4, zullen Klinische uitkomstbeoordelingen en bloed- en
urine-biomarkermonsterverzamelingen uitgevoerd worden en worden patienten tot
24 maanden gevolgd.
In deel 1 zullen ongeveer 11 patiënten van 2 tot 10 jaar oud met MPS II als
volgt deelnemen:
* Ongeveer 5 (de helft) of meer van de deelnemende patiënten zijn tussen de 2
en 5 jaar oud.
* Ongeveer 3 (een derde) of meer van alle deelnemende patiënten zullen een
neuronopathisch fenotype hebben.
In deel 2 worden ongeveer 2 patiënten van 2 tot en met 30 jaar met MPS II
ingeschreven; deel 2 omvat één enkele afname van urine en bloed.
Klinische beoordelingen zijn facultatief in deel 2 voor patiënten van 18 jaar
of jonger; er zijn geen klinische beoordelingen gepland voor patiënten ouder
dan 18 jaar.
Ongeveer 1 of meer van de aan deel 2 deelnemende patiënten zullen een
neuronopathisch fenotype hebben.
Deel 1 en deel 2 worden gelijktijdig uitgevoerd. Screening en plaatsing van
patiënten in deel 1 van het onderzoek hebben voorrang op die in deel 2.
Deel 1 en deel 2 zullen gelijktijdig worden uitgevoerd totdat goedkeuring van
versie 6 van het DNLI-E-0001-protocol is verkregen van elke locatie.
Nadat de wijziging is goedgekeurd, worden er geen deelnemers meer ingeschreven
voor deel 1 of 2 van het onderzoek. Doorlopende deelnemers die actief zijn in
Deel 1 op het moment van goedkeuring hebben de mogelijkheid om gescreend te
worden voor Deel 3 of 4 en over te stappen naar Deel 3 of 4, indien daarvoor in
aanmerking komen.Anders zullen deelnemers de resterende deel 1-beoordelingen
voltooien volgens het beoordelingsschema.
In deel 3 zullen ongeveer 12 deelnemers van < 8 jaar bij screening die nMPS II
hebben als volgt worden ingeschreven:
* Ten minste 6 (of de helft) van de ingeschreven deelnemers zullen bij de
screening < 3 jaar oud zijn, inclusief pasgeborenen.
In deel 4 worden ongeveer 12 deelnemers van 6 tot < 17 jaar bij screening met
nnMPS II als volgt ingeschreven:
* Minimaal 8 (of tweederde) van de ingeschreven deelnemers is bij screening <
13 jaar.
Inschatting van belasting en risico
Patiënten tussen de 19 en 30 jaar oud : duur deelname aan het onderzoek
ongeveer 2 maanden. Hierin vinden de keuringsperiode, een bezoek op dag 1 en de
veiligheidsfollow-up plaats. Een bezoek zal ongeveer 3 tot 4 uur duren.
Patiënten tussen tussen de 16 en 18 jaar oud bent en ingestemt met optionele
beoordelingen, periode van ongeveer 5 maanden. Deze periode bestaat uit de
keuringsperiode, het bezoek op dag 1, aanvullende, optionele tests die met
toestemming en naar goedvinden van de arts worden uitgevoerd en de
veiligheidsfollow-up. De bezoeken met optionele testen zullen ongeveer 4 tot 5
uur duren.
Tijdens dit onderzoek worden bloed, urine, speeksel (indien nodig) en
hersenvochtmonsters genomen. Indien nodig wordt ongeveer 1-2 ml speeksel
verzameld. Tijdens het keuringsbezoek kan ongeveer 5 ml en tijdens het bezoek
op Dag 1 kan ongeveer 10 ml bloed worden afgenomen. De totale hoeveelheid
afgenomen bloed in dit onderzoek zal ongeveer 15 ml zijn. Tijdens de
onderzoeksbezoeken waarbij hersenvocht wordt afgenomen, kan bij elke
lumbaalpunctie tot ongeveer 10 ml hersenvocht worden genomen. Als er een
hersenvochtmonster wordt afgegeven en er complicaties ontwikkelen, kan het
nodig zijn om extra bloed af te nemen om veiligheidsredenen.
Sommige vragen op de beoordelingsschalen en vragenlijsten kunnen persoonlijk
lijken. De patiënt mag weigeren sommige van de vragen te beantwoorden.
De patiënten in dit onderzoek zullen geen aanvullende medische therapie voor
MPS II krijgen, en zullen er als zodanig naar verwachting geen direct
therapeutisch voordeel bij hebben. Het kan echter zijn dat ze baat hebben bij
deelname aan dit onderzoek door de beoordelingen van hun gezondheidstoestand
die worden gedaan; de informatie kan worden gebruikt om onderwijsdiensten,
medische zorg of andere diensten aan te vragen. Zo zullen sommige patiënten
neurocognitieve tests krijgen, waarvan de uitkomsten aan de ouder(s)/wettelijk
vertegenwoordiger worden doorgegeven; ze kunnen worden gebruikt om te bepalen
welke aanvullende onderwijsdiensten nodig zijn en om die aan te vragen.
Gehoorverlies is een bekend kenmerk van MPS II; de audiologische tests die in
dit onderzoek worden uitgevoerd geven een duidelijk beeld van het functioneren
van het gehoor van de patiënt; de uitkomsten kunnen worden gebruikt bij het
plannen van behandelingen of interventies.
De risico's van deelname aan dit onderzoek hebben voornamelijk te maken met de
onderzoeksprocedures, waaronder bloedafname. Alle procedures worden uitgevoerd
door medisch personeel dat deskundig is op het gebied van de zorg voor MPS
II-patiënten.
Publiek
Oyster Point Blvd. 161
South San Francisco CA 94080
US
Wetenschappelijk
Oyster Point Blvd. 161
South San Francisco CA 94080
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Deel 1 en 2
Voor deelnemers in deel 1 en deel 2 moet de diagnose MPS II officieel zijn
gebaseerd op basis van de volgende elementen:
1) een gedocumenteerde mutatie in het IDS-gen EN
2) een verminderde IDS-activiteit in het plasma, de witte bloedcellen en/of de
huidfibroblasten, zoals te zien is bij MPS II (bv. *10% van de ondergrens van
het normale bereik, gebaseerd op het bereik van het testlaboratorium).
Voor nMPS II-subgroepen in deel 1 en 2 , deelnemers hebben een neuronopathisch
fenotype op het moment van inschrijving op basis van de volgende criteria:
* naast de diagnose MPS II hebben ze een ontwikkelingsquotiënt (DQ) van <85
en/of is hun DQ met minstens 7,5 punten afgenomen, vastgesteld bij twee
beoordelingen die minstens zes maanden uiteen liggen, of hebben ze dezelfde
genetische mutatie als een bloedverwant bij wie nMPS II officieel is
vastgesteld.
Deel 1
Deelnemers in deel 1 moeten ook aan de volgende criteria voldoen voor opname in
het onderzoek:
* geïnformeerde toestemming ondertekend door de ouder(s) of wettelijk
vertegenwoordiger en instemming van de patiënt als dat vereist is op basis van
lokale regelgeving, de eisen van de Institutional Review Board (IRB)/Ethische
Commissie (EC) en de leeftijd van de patiënt;
* tussen de 2 en 10 jaar oud zijn op het moment dat toestemming wordt gegeven;
* de patiënt en zijn ouder(s) of wettelijk vertegenwoordiger zijn bereid en in
staat om naar de onderzoeken te komen en aan de onderzoeksprocedures te
voldoen;
* ze zijn, volgens het oordeel van de onderzoeker, in staat om aan de eisen van
het protocol te voldoen.
Deel 2
Deelnemers in deel 2 moeten aan de volgende criteria voldoen voor opname in het
onderzoek:
* toestemming:
o voor minderjarigen: geïnformeerde toestemming ondertekend door de ouder(s) of
wettelijk vertegenwoordiger en instemming van de patiënt als dat vereist is op
basis van lokale regelgeving en de leeftijd van de patiënt;
o voor niet-minderjarigen: geïnformeerde toestemming ondertekend door de
patiënt;
* tussen de 2 en 30 jaar oud zijn op het moment dat toestemming wordt gegeven;
* de patiënt en de ouder(s) of wettelijk vertegenwoordiger zijn bereid en in
staat om naar de onderzoeken te komen en aan de onderzoeksprocedures te
voldoen;
* ze zijn, volgens het oordeel van de onderzoeker; in staat om aan de eisen van
het protocol te voldoen;
* ze staan gepland voor de afname van monsters hersenvocht om medische redenen
die niet met het onderzoek te maken hebben de patient of de ouder(s)/wettelijk
vertegenwoordiger geven toestemming om tijdens die procedure hersenvocht te
doneren voor onderzoeksdoeleinden.
Deel 3
Deelnemers in deel 3 moeten aan de volgende criteria voldoen voor deelname in
het onderzoek:
- geïnformeerde toestemming ondertekend door de ouder(s) of wettelijk
vertegenwoordiger en instemming van de patiënt als dat vereist is op basis van
lokale regelgeving, de eisen van de Institutional Review Board (IRB)/Ethische
Commissie (EC) en de leeftijd van de patiënt;
- Moet < 8 jaar oud zijn op het moment dat toestemming wordt gegeven;
- Minimaal 6 (of de helft) van de deelnemers moet < 3 jaar oud zijn bij
screening
Heeft een bevestigde diagnose MPS II officieel gebaseerd op basis van de
volgende elementen:
1) gedocumenteerd verminderde IDS-activiteit in het plasma, de witte
bloedcellen en/of de huidfibroblasten, zoals te zien is bij MPS II (bv. *10%
van de ondergrens van het normale bereik, gebaseerd op het bereik van het
testlaboratorium).
2. Verhoogde GAG-spiegels in de urine in overeenstemming met MPS II-diagnose
a. Bij screening bij standaard-of-care ERT-behandeling-naïeve deelnemers
b. Voorbehandeling bij deelnemers die standaardzorg ERT ontvangen, indien
beschikbaar door historisch rapport
3. Een gedocumenteerde waarschijnlijk pathogene variant in het IDS-gen, zoals
bepaald door een onafhankelijk extern beoordelingspanel
Heeft nMPS II gebaseerd op tenminste een van de criteria (1,2 of 3) hieronder :
1. Een grote deletie(s) of herschikking(en) hebben in het IDS-gen of een andere
definitieve mutatie die indicatief is voor nMPS II, zoals bepaald door een
onafhankelijk extern beoordelingspanel
2. Een DQ > 55 en < 85 hebben bij de baseline neurocognitieve beoordeling en/of
een gedocumenteerde afname van ten minste 7,5 punten in DQ in de afgelopen 6
tot 18 maanden
3. Dezelfde IDS-genvariant als een bloedverwant hebben met bevestigd nMPS II
* de patiënt en de ouder(s) of wettelijk vertegenwoordiger zijn bereid en in
staat om naar de onderzoeken te komen en aan de onderzoeksprocedures te
voldoen;
* ze zijn, volgens het oordeel van de onderzoeker; in staat om aan de eisen van
het protocol te voldoen;
Deel 4
Deelnemers in deel 4 moeten aan de volgende criteria voldoen voor deelname in
het onderzoek:
- geïnformeerde toestemming ondertekend door de ouder(s) of wettelijk
vertegenwoordiger en instemming van de patiënt als dat vereist is op basis van
lokale regelgeving, de eisen van de Institutional Review Board (IRB)/Ethische
Commissie (EC) en de leeftijd van de patiënt;
- Moet 6 tot < 17 jaar oud zijn op het moment dat toestemming wordt gegeven;
- Minimaal 8 (of tweederde) van de deelnemers moet < 13 jaar oud zijn bij
screening
Heeft een bevestigde diagnose MPS II officieel gebaseerd op basis van de
volgende elementen:
1) gedocumenteerd verminderde IDS-activiteit in het plasma, de witte
bloedcellen en/of de huidfibroblasten, zoals te zien is bij MPS II (10% of
minder van de ondergrens van het normale bereik, gebaseerd op het bereik van
het testlaboratorium).
2. Verhoogde GAG-spiegels in de urine in overeenstemming met MPS II-diagnose
Bij screening bij standaard-of-care ERT-behandeling-naïeve deelnemers
b. Voorbehandeling bij deelnemers die standaardzorg ERT ontvangen, indien
beschikbaar door historisch rapport
3. Een gedocumenteerde waarschijnlijk pathogene variant in het IDS-gen, zoals
bepaald door een onafhankelijk extern beoordelingspanel
Heeft nMPS II gebaseerd op het volgende:
1. Heeft geen grote deletie(s) of herschikking(en) in het IDS-gen of andere
definitieve mutatie die indicatief is voor nMPS II, zoals bepaald door een
onafhankelijk extern beoordelingspanel
2. De deelnemer heeft een General Ability Index (GAI)-score * 70 bij de
baseline-beoordeling op basis van de WISC-V, uitgevoerd zonder klinisch
significant gehoorverlies of met aanwezige hoortoestellen. Een volledig
intelligentiequotiënt (IQ) boven 70 hebben bij de baseline-beoordeling op basis
van de uitgevoerde WISC-V
- de patiënt en de ouder(s) of wettelijk vertegenwoordiger zijn bereid en in
staat om naar de onderzoeken te komen en aan de onderzoeksprocedures te
voldoen;
- ze zijn, volgens het oordeel van de onderzoeker; in staat om aan de eisen van
het protocol te voldoen;
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
De patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten
van opname in het onderzoek (deel 1 en deel 2):
* een instabiele medische aandoening hebben waardoor deelname aan het onderzoek
onveilig zou zijn of waardoor de noodzakelijk medische zorg niet kan worden
verleend naar de mening van de onderzoeker;
* in de afgelopen 6 maanden een op het centraal zenuwstelsel gerichte MPS
II-therapie hebben gekregen die voorwerp van onderzoek is (bv. intrathecale
IDS, door transferrine- of insulinereceptoren gemedieerde IDS-aflevering aan
het centraal zenuwstelsel of een stamceltransplantatie). Patiënten mogen
opnieuw gescreend worden voor dit onderzoek wanneer de termijn van 6 maanden is
verstreken;
* ooit MPS II-gentherapie hebben gehad;
* een mutatie in andere genen hebben, waaronder loci die aan het IDS-gen
grenzen (bv. het Fragile X Mental Retardation 1-gen [FMR1] of AF4/FMR2
familielid 2 [bv. AFF2 of FMR2]), waarvan bekend is dat die gepaard gaat met
een ontwikkelingsachterstand, attaques of andere belangrijke stoornissen van
het centraal zenuwstelsel;
* een gedocumenteerd verminderde activiteit hebben van andere sulfatasen dan
IDS, wat wijst op multiple sulfatase deficiëntie;
De patiënten in deel 2 die aan een van de volgende criteria voldoen, worden
uitgesloten van opname in het onderzoek:
* al eerder complicaties hebben gehad van vorige lumbaalpuncties (LP*s) of naar
verwachting een flinke technische uitdaging zullen zijn of een onaanvaardbaar
veiligheidsrisico wanneer ze een LP krijgen volgens het oordeel van de
onderzoeker;
* een bloedingsstoornis hebben of een andere medische aandoening of
omstandigheid waardoor een LP (voor de afname van hersenvocht) een
contra-indicatie vormt volgens het beleid van de betreffende instelling;
De patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten
van opname in het onderzoek (deel 3 en deel 4):
* een instabiele medische aandoening hebben waardoor deelname aan het onderzoek
onveilig zou zijn of waardoor de noodzakelijk medische zorg niet kan worden
verleend naar de mening van de onderzoeker;
* in de afgelopen 6 maanden een op het centraal zenuwstelsel gerichte MPS
II-therapie hebben gekregen die voorwerp van onderzoek is (bv. intrathecale
IDS, door transferrine- of insulinereceptoren gemedieerde IDS-aflevering aan
het centraal zenuwstelsel of een stamceltransplantatie).
* ooit MPS II-gentherapie of hematopoetische stamceltransplantatie hebben
gehad, tenzij op voorhand sponsor goedkeuring is verkregen;
* een mutatie in andere genen hebben, waaronder loci die aan het IDS-gen
grenzen (bv. het Fragile X Mental Retardation 1-gen [FMR1] of AF4/FMR2
familielid 2 [bv. AFF2 of FMR2]), waarvan bekend is dat die gepaard gaat met
een ontwikkelingsachterstand, attaques of andere belangrijke stoornissen van
het centraal zenuwstelsel;
* een gedocumenteerd verminderde activiteit hebben van andere sulfatasen dan
IDS, wat wijst op multiple sulfatase deficiëntie;
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| ClinicalTrials.gov | NCT04007536 |
| CCMO | NL72007.078.19 |