PROSPAX: een geïntegreerd en multimodaal progressiemodel voor spastische ataxie

Spastische ataxieën (SPAX) beslaan een groep >100 zeldzame genetische
neurodegeneratieve aandoeningen (prevalentie 10-15/100.000), waarbij zowel het
cerebellum (kleine hersenen) als de corticospinale banen in het ruggenmerg zijn
aangedaan. De ziekte presenteert zich vaak al op vroege leeftijd, met
invaliderende chronische progressieve klachten als gevolg en grote gevolgen
voor het dagelijks leven. Behandeling bestaat op dit moment alleen uit
symptomatische behandeling. De meest voorkomende vormen van SPAX zijn
Autosomaal-recessieve Spastische Ataxie Charlevoix Saguenay (ARSACS) en SPG7.
10-60% van de patiënten met SPATAX hebben deze vormen. Recente ontwikkelingen
op genetisch gebied maken het mogelijk dat er specifieke targeted moleculaire
behandelingen voor aandoeningen zoals SPAX kunnen worden ontwikkeld.

Voordat er trials voor SPAX ziekten kunnen gaan starten, zijn er echter nog
verschillende uitdagingen. Allereerst zijn de SPAX patiënten en klinische
gegevens van deze patiënten erg gefragmenteerd, doordat er beperkte aantallen
patiënten per ziekenhuis en per specifieke SPAX aandoening zijn. Dit wordt mede
veroorzaakt door de verspreiding van patiënten over grote geografische
gebieden.
Daarnaast zijn de klinische schalen en beoordeling van SPAX patiënten niet
gestandaardiseerd. Ook zijn databanken met biomateriaal en imaging data klein
en niet met elkaar verbonden.
Verder is er een gebrek aan SPAX-specifieke longitudinale gevalideerde
uitkomstmaten en zijn er nog helemaal geen digitale of patiënt-gerapporteerde
uitkomstmaten voor SPAX. Deelnemende onderzoekers in het PROPAX consortium
hebben eerder gevalideerde schalen ontwikkeld voor ataxie (Assessment and
Rating of Ataxia, SARA) en spastische paraparese (Spastic Paraplegia Rating
Scale, SPRS). De sensitiviteit van deze schalen om gecombineerde en
overlappende dysfunctie van zowel het cerebellum als de corticospinale banen te
beoordelen en te vervolgen in de tijd kan echter nog worden vergroot. Tot slot
is er gebruik aan modellen over ziekte progressie in SPAX. Daarom is het op dit
moment nog niet mogelijk om de dynamiek van uitkomstmaten tijdens het beloop
van de ziekte te vervolgen of voorspellen.

Het doel van deze studie is om reeds bestaande ziektemarkers voor SPAX
longitudinaal te valideren en nieuwe innovatieve klinische, digitale, imaging
en moleculaire uitkomstmaten te ontwikkelen die zowel dysfunctie van het
cerebellum als de corticospinale meten.

Primaire doelstelling:
- Vastleggen van longitudinale ziekte progressie voor SPG7 en ARSACS,
doormiddel van een multisite prospectieve natuurlijke beloop studie.

Secundaire doelstellingen:
- Ontwikkelingen van een nieuwe samengestelde klinische schaal voor SPAX (SPAX
composite score)
- Identificeren van (een gecombineerde set van) klinische en niet-klinische
markers (PROMs, MRI, klinische beoordelingen, biochemisch), die het meest
gevoelig zijn voor ziekteprogressie in SPAX patiënten in vergelijking met
gezonde controles.
- Het in kaart brengen van ziekte progressie tijdens het dagelijks leven met
SPAX, middels de ontwikkeling en validatie van een digitale toolbox (SPAX.app)
die gebruik maakt van een smartphone app en smartwatch sensoren om motor
functies en patiënt-centered uitkomstmaten (PCOM) te meten tijdens het
dagelijks leven van patiënten met SPAX.

Dit prospectieve cohortonderzoek zal het natuurlijke beloop van Nederlandse
ARSACS en SPG7-patiënten gedurende 2 jaar vastleggen. We zullen vanuit het
Radboudumc 15 ARSACS en SPG7-patiënten en 5 gematchte controles includeren.
Alle deelnemers aan de studie ondergaan gedetailleerde jaarlijkse metingen bij
inclusie, na 1 jaar en na 2 jaar. Daarnaast zullen we een digitale toolbox
(SPAX.app) ontwikkelen en valideren door middel van een eenmalige meting in het
bewegingslaboratorium van de afdeling Revalidatie geneeskunde, gevolgd door
gebruik van de SPAX.app onder deelnemers in de thuissituatie voor een periode
van maximaal 8 maanden.

Deelnemers zullen het Radboudumc jaarlijks bezoeken in twee opeenvolgende jaren
(baseline, na jaar 1 en na jaar 2).Tijdens deze drie meetmomenten zullen
patiënten klinische en motore assessments ondergaan (gevalideerde ataxie en
spasticiteit score en sensor-based kwantitatieve assessment of motor deficits),
wordt er een MRI (60min) verricht en wordt er bloed afgenomen. Daarnaast zullen
patiënten tijdens dit bezoek questionnaires van PROMIS® invullen (Patiënt
reported outcomes measurement information system).

Voor de ontwikkeling van de SPAX.app, zullen deelnemers voor metingen eenmalig
het loop- en balans laboratorium van de afdeling revalidatie geneeskunde
bezoeken. Daarnaast zullen deelnemers de SPAX.app wekelijks gebruiken in de
thuissetting voor een periode van 6 weken voor gezonde controles en +-30 weken
voor SPATAX patiënten.