Een Gerandomiseerd, uit 3 delen bestaand fase 3-onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van Dupilumab bij volwassen en adolescente patiënten met eosinofiele oesofagitis

Eosinofiele oesofagitis (EoE) is een chronische, inflammatoire, allergische /
immuungemedieerde ziekte van de slokdarm. De ziekte wordt gekenmerkt door
lokale eosinofiele ontsteking die leidt tot symptomen van slokdarmdisfunctie.
De primaire klinische manifestaties van EoE bij zowel volwassenen als kinderen
ouder dan 10 jaar zijn dysfagie en voedselinvloed. Deze symptomen leiden tot
een aanzienlijk verminderde kwaliteit van leven (QOL).
Groeiend bewijs suggereert dat een Type 2 cytokine-gemedieerde immuunrespons
een belangrijke rol speelt in de ontwikkeling van EoE. Er wordt gedacht dat dit
komt door chronische eosinofiel-, mestcel-, T-cel- en lymfocyten-geïnduceerde
ontsteking teweeg te brengen via cytokinen waarvan bekend is dat ze eosinofiele
accumulatie in de slokdarm kunnen reguleren, zoals interleukine (IL) -4, IL-5,
IL-13 en eotaxine-1, -2 en -3.
Huidige therapeutische benaderingen omvatten chronische eliminatie via het
dieet, ingenomen corticosteroïden met topicale formulering (niet goedgekeurd
voor de behandeling van EoE buiten de Europese Unie [EU]) en
slokdarmverwijding. Nood-endoscopie voor langdurige en / of pijnlijke
voedselimpactie is geassocieerd met een risico op ernstig slokdarmletsel en
verandert de onderliggende pathogenese of progressie van de ziekte niet. Hoewel
ingeslikte lokale corticosteroïden in klinisch onderzoek zijn gerapporteerd om
gedeeltelijke klinische responsen en histologische remissie te induceren, zijn
ze niet uniform effectief en kunnen ze worden geassocieerd met
schimmelinfecties en ziekterecidief na stopzetting.

Dupilumab is een menselijk monoklonaal immunoglobuline G4 (IgG4) antilichaam
(Ab) dat IL-4 en IL-13 signalering remt door specifiek te binden aan de IL-4
receptor alfa (IL-4Rα) subeenheid gedeeld door de IL-4 en IL-13
receptorcomplexen. Het blokkeren van IL-4Rα met dupilumab remt IL-4 en IL-13
Type 2 cytokine-geïnduceerde responsen, waaronder de afgifte van
pro-inflammatoire cytokines, chemokines en IgE. Bovendien laten preklinische
gegevens zien dat behandeling met dupilumab infiltratie van eosinofielen in
weefsels voorkomt. Om deze redenen werd dupilumab geëvalueerd in volwassen
patiënten met EoE in een fase 2, multicenter, dubbelblind, gerandomiseerd,
placebo-gecontroleerd onderzoek (R668-EE-1324), waarbij substantiële
verbeteringen werden aangetoond in klinische, histologische en endoscopische
aspecten van de ziekte. Dupilumab werd goed verdragen door de studie, met
veiligheidsgegevens in het algemeen consistent met andere dupilumabstudies bij
AD-patiënten en geen specifiek veiligheidssignaal geassocieerd met gebruik in
de EoE-patiëntenpopulatie. De resultaten ondersteunen de fase 3-evaluatie van
dupilumab in EoE.

Primaire doelstellingen
Dit onderzoek bestaat uit drie delen: deel A en deel B zijn 24 weken durende
behandeling, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde
onderzoeksfasen en deel C is een 28 weken durende open-label fase waarin
patiënten uit deel A en deel B worden ingeschreven.
De primaire doelstellingen per onderzoeksdeel zijn:
Deel A
Het bepalen van het behandeleffect van dupilumab vergeleken met placebo bij
volwassenen en adolescenten met EoE na 24 weken behandeling, beoordeeld aan de
hand van histologische en klinische maten en ter informatie/bevestiging van de
definitieve bepaling van de steekproefgrootte voor deel B.
Opmerking: patiënten die deelnemen aan deel A, mogen niet deelnemen aan deel B.
Deel B
Het aantonen van de werkzaamheid van de behandeling met dupilumab vergeleken
met placebo bij volwassenen en adolescenten met EoE na 24 weken behandeling,
beoordeeld aan de hand van histologische en klinische maten.
Deel C
Het beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van de behandeling met
dupilumab bij volwassenen en adolescenten met EoE na maximaal 52 weken
behandeling, beoordeeld aan de hand van histologische en klinische maten.
Secundaire doelstellingen
• Het beoordelen van de veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit van
een behandeling met dupilumab van maximaal 52 weken bij volwassenen en
adolescenten met EoE
• Het onderzoeken van de relatie tussen de concentratie van dupilumab en de
respons bij volwassenen en adolescenten met EoE, gebruik makend van
beschrijvende analyses
• Om de effecten van dupilumab op transcriptomische signaturen geassocieerd
met EoE en type 2 ontsteking te evalueren
• Om de werkzaamheid aan te tonen van behandeling met dupilumab in
vergelijking met placebo na 24 weken en 52 weken behandeling bij volwassen en
adolescente patiënten met EoE die eerder ingeslikte lokale corticosteroïden
hebben gekregen.

Deel A
Screening (tot maximaal 12 weken)
Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming/goedkeuring, wordt in eerste
instantie bij bezoek 1 beoordeeld of patiënten in aanmerking komen voor
deelname aan het onderzoek.
Deelnemers aan het onderzoek moeten een bevestigde diagnose van EoE hebben, die
kan worden vastgesteld met een eerder biopt of met biopten die tijdens de
screeningsperiode zijn afgenomen.
Alle patiënten die voldoen aan de klinische en laboratorium
geschiktsheidscriteria, ondergaan bij bezoek 2 een endoscopie met biopsieën
voor het vaststellen van een baseline referentiemaat. Voor patiënten zonder een
eerder biopt zullen de biopten van bezoek 2 zowel dienen als bevestiging van de
EoE-diagnose en als baseline referentiemaat. Alle biopten die tijdens dit
onderzoek worden afgenomen zullen worden beoordeeld door pathologen, die
geblindeerd zullen zijn voor de behandeltoewijzing, in een centraal
pathologisch laboratorium.
Bij bezoek 2 krijgen patiënten een elektronisch dagboek (eDiary) om dagelijks
de symptomen van dysfagie vast te leggen.
Randomisatie
Tijdens het baselinebezoek (bezoek 3) zullen patiënten die blijven voldoen aan
de geschiktheidscriteria starten met de dubbelblinde behandelperiode van 24
weken en gerandomiseerd worden in een 1:1-verhouding naar 300 mg dupilumab of
placebo, een keer per week (QW) subcutaan (SC) toegediend.
Dubbelblinde behandelperiode (24 weken)
De co-primaire eindpunten worden in week 24 beoordeeld, één week na de laatste
dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tijdens de dubbelblinde behandelperiode,
ter informatie/bevestiging van de definitieve bepaling van de steekproefgrootte
voor deel B.
Aan het einde van het dubbelblinde behandelbezoek (week 24) zullen patiënten
uit deel A die in aanmerking komen voor deelname starten met een
open-label-behandelperiode van 28 weken (deel C). Patiënten die niet deelnemen
aan deel C starten met een opvolgingsperiode van 12 weken.
Patiënten die deelnemen aan deel A, komen niet in aanmerking voor deelname aan
deel B.
Deel B
De inschrijving voor deel B begint meteen nadat de laatste patiënt is
ingeschreven voor deel A.
Screening (tot maximaal 12 weken)
De screeningsprocedures voor deel B zijn identiek aan die hierboven beschreven
zijn voor deel A.
Randomisatie
Tijdens het baselinebezoek (bezoek 3) zullen patiënten, die blijven voldoen aan
de geschiktheidscriteria, starten met de dubbelblinde behandelperiode van 24
weken en gerandomiseerd worden in een 1:1:1-verhouding naar 300 mg dupilumab
QW, 300 mg dupilumab een keer in de twee weken (Q2W) of placebo, SC toegediend.
Dubbelblinde behandelperiode (24 weken)
De procedures voor deel B zijn identiek aan die voor deel A.
Aan het einde van het dubbelblinde behandelbezoek (week 24) zullen patiënten
uit deel B die in aanmerking komen voor deelname starten met een 28 weken
durende verlengde actieve behandelingsperiode (deel C). Patiënten die niet
deelnemen aan deel C starten met een opvolgingsperiode van 12 weken.

Deel C (28 weken verlengde actieve behandelingsperiode)
Aan het einde van het dubbelblinde behandelingsbezoek (week 24) kunnen in
aanmerking komende patiënten uit deel A en deel B een verlengde actieve
behandelingsperiode van 28 weken ingaan waarbij alle patiënten actieve
behandeling met dupilumab krijgen, maar alleen patiënten in deel B geblindeerd
worden voor behandeling in deel C.
Patiënten uit deel A die zijn gerandomiseerd naar placebo tijdens de
dubbelblinde behandelingsperiode zullen dupilumab 300 mg QW ontvangen tijdens
deel C. Patiënten uit deel A die zijn gerandomiseerd naar dupilumab 300 mg QW
zullen gedurende de dubbelblinde behandelingsperiode dupilumab blijven
ontvangen 300 mg QW tijdens deel C.
Patiënten uit deel B die zijn gerandomiseerd naar placebo tijdens de
dubbelblinde behandelingsperiode zullen worden gerandomiseerd in een verhouding
van 1: 1 tot dupilumab 300 mg QW of dupilumab 300 mg Q2W.
Patiënten gerandomiseerd naar dupilumab 300 mg Q2W ontvangen ook bijpassende
placebo toegediend (Q2W) afgewisseld met doses dupilumab, zodat de
injectiefrequentie overeenkomt met de andere groep voor het blinderen van de
regimes. Alle andere patiënten zullen hetzelfde dupilumab-doseringsschema
volgen als waarvoor ze tijdens de dubbelblinde behandelingsperiode zijn
gerandomiseerd.

Noodbehandeling
Indien medisch gezien noodzakelijk, zijn noodmedicatie (systemische en/of orale
topische corticosteroïden) of nood oesofageale dilatatie toegestaan bij
onderzoekspatiënten in delen A, B en C. Een endoscopie met biopsieën zal
uitgevoerd worden vóór het starten van de noodbehandeling. Patiënten die een
noodbehandeling krijgen mogen het onderzoeksgeneesmiddel blijven krijgen. Ze
blijven geblindeerd en zullen gevraagd worden om terug te komen naar de kliniek
voor alle overige onderzoeksbehandelbezoeken en aan alle
onderzoeksbeoordelingen deelnemen, volgens het schema. Maar ze zullen geen
ingeplande endoscopieën/biopsieën ondergaan na de datum van de noodbehandeling.

Deel A: Patiënten zullen gerandomiseerd worden in een 1:1-verhouding naar 300 mg dupilumab of placebo, een keer per week (QW) subcutaan (SC) toegediend. Deel B Patiënten zullen gerandomiseerd worden in een 1:1:1-verhouding naar 300 mg dupilumab QW, 300 mg dupilumab een keer in de twee weken (Q2W) of placebo, SC toegediend. Deel C Patiënten uit deel A die zijn gerandomiseerd naar placebo tijdens de dubbelblinde behandelingsperiode zullen dupilumab 300 mg QW ontvangen tijdens deel C. Patiënten uit deel A die zijn gerandomiseerd naar dupilumab 300 mg QW zullen gedurende de dubbelblinde behandelingsperiode dupilumab blijven ontvangen 300 mg QW tijdens deel C. Patiënten uit deel B die zijn gerandomiseerd naar placebo tijdens de dubbelblinde behandelingsperiode zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1: 1 tot dupilumab 300 mg QW of dupilumab 300 mg Q2W. Patiënten gerandomiseerd naar dupilumab 300 mg Q2W ontvangen ook bijpassende placebo toegediend (Q2W) afgewisseld met doses dupilumab, zodat de injectiefrequentie overeenkomt met de andere groep voor het blinderen van de regimes. Alle andere patiënten zullen hetzelfde dupilumab-doseringsschema volgen als waarvoor ze tijdens de dubbelblinde behandelingsperiode zijn gerandomiseerd.

-Extra bezoeken aan het ziekenhuis, extra fysieke tests ondergaan, waaronder
een test voor HIV, hepatitis, tuberculosis en zwangerschap.

-Mogelijk uitslag of oppervlakkige irritatie van de huid door de ECG-stickers.

-Het laten uitvoeren van biopsie kan pijn, bloeduitstortingen, bloedingen,
roodheid, lage bloeddruk, zwelling en/of een infectie op de biopsielocatie
veroorzaken. Er kan een allergische reactie op de verdoving plaatsvinden. Op de
biopsieplek kan zich een litteken vormen.

-In totaal zal 270 ml bloed worden afgenomen. Deze hoeveelheid zal geen
problemen geven (ter vergelijking: een bloeddonatie houdt in dat elke keer 500
ml bloed wordt afgenomen). Mogelijke bijwerkingen van bloedafnames of biopsieën
zijn flauwvallen, kneuzingen, pijnlijke plek en gevoelige plek ter hoogte van
de injectieplaats en in zeldzame gevallen, een infectie.