De SGLT-2 remmers zijn relatief nieuwe middelen in de behandeling van type 2 diabetes (T2DM) die de gekoppelde glucose-natrium reabsorptie in de proximale tubulus inhiberen. Deze middelen hebben pleiotrofe effecten die onafhankelijk van hun…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Glucosemetabolismestoornissen (incl. diabetes mellitus)
- Nefropathieën
- Arteriosclerose, stenose, vaatinsufficiëntie en necrose
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het effect van 4 weken behandeling met SGLT-2 remmer Ertugliflozine 15mg QD op
renale (corticale en medullary) oxygenatie zoals gemeten met BOLD-MRI
Secundaire uitkomstmaten
De belangrijkste secundaire uitkomstvariabelen zijn:
• Renale zuurstofconsumptie zoals gemeten met PET-CT met gebruik van
11C-acetaat (compartment model k2)
• Renale hemodynamiek (GFR en ERPF); gemeten door de gouden standaard middels
Iohexol en PAH-klaringstechniek.
• Berekende filtratiefractie (FF) en locale filtratiefractie als gemeten met
'Dynamic Contrast Enhanced - MRI' (DCE-MRI)
• Geschatte glomerulaire druk (Pglo), weerstand van de afferente arteriole
(Ra), en weerstand van de efferente arteriole (Re) (met gebruik van de Gomez
formule en Iohexol/PAH verkregen parameters)
• Renale efficiëntie gemeten als natrium reabsorptie (TNa) gedeeld door
zuurstof consumptie.
• Corticale bloeddoorstroming gemeten door 'contrast-enhanced ultrasound' (CEUS)
• Renale arteriele bloeddoorstroming gemeten door MRI (arterial spin labeling)
en DCE-MRI
• 24-uurse natrium excretie na 2 dagen (acuut effect) en na 4 weken (chronisch
effect)
• Renale tubulaire functie
o Iohexol-gecorigeerde fractionele natrium excretie
o Urine osmolaliteit
o Urine pH
• Renale schademarkers, gemeten als
-Urine albumine excretie in 24-uurs urineporties
• Verandering in inflammatoir profiel onderzocht door 'flow cytometry' en
'fluorescence activated cell sorting' (FACS)
• Verandering in plasma erytropoetine (EPO) niveau
• Veranderingen in plasma energie substraten zijnde glucose, vrije vetzuren,
keton lichamen, en triglyceriden
• Insuline insuline sensiviteit (OGIS. Matsuda Index) en beta-cellfunctie
(HOMA-B) gedurende een orale glucose tolerantie test (OGTT)
• Perifere insuline extractie en totale arteriele insuline extractie
(extractie x doorbloeding)
• Nuchter energie verbruik gemeten als resting energy expenditure (REE)
Exploratorieve Uitkomstmaten
De meest belangrijke exploratorieve uitkomstmaten zijn:
* Antropometrie (lengte, gewicht, BMI, middel/heup omtrek, bio impedantie
analyse)
* Bloeddruk en pols
* Markers van inflammatie (hs-CRP)
* Arteriele stijfheid (pulse wave velocity analyse; SphygmoCor®)
* Systemische hemodynamiek gemeten middels vinger photoplethysmografie (NexFin®)
* Autonome zenuwstelsel activiteit gemeten als hartslag variabiliteit
* Extracellulair volume gemeten middels bioimpedantie spectroscopie (BIS) en
continue iohexol infusie
* RAAS componenten (plasma renine, angiotensine, en aldosterone)
* Additionele plasma metingen zoals: HbA1c, urinezuur, ureum stikstof,
haematocriet, glucagon concentraties, lipide niveau
* Analyses van additionele markers van inflammatie en schade zijn afhankelijk
van wetenschappelijke interesse op moment van data-analyse en beschikbaar
budget. Deze bepalingen zouden kunnen bestaan uit: TGF-β, CTGF, Fibronectine,
Collagen type IV, Nox4, ROS, 8-OHdG, NF-*B signaling, ICAM-1, MCP-1, TNF,
HIF-1α, NGAL, KIM-1, nefrine, Klotho, Podocine, Plasma cystatin C, FGF-23, PTH,
Calcitriol,
Veiligheidsuitkomstmaten
• Voorvallen van 'adverse events' (zoals gerapporteerd door de patient) vanaf
het moment van tekenen van het toestemmingsformulier tot 30 dagen na de laatste
administratie van de studie medicatie.
• Vitale parameters (pols, bloeddruk, lichaamstemperatuur)
• Verschillende eindpunt metingen zullen tevens dienen als veiligheidscontrole
: blood chemie (natrium, kalium, kreatinine, ureum, lever-enzymen) en
hematologie (Hb, Ht, leukocyten, trombocyten).
Achtergrond van het onderzoek
Diabetic Kidney Diseases (DKD) is een veel voorkomende complicatie van diabetes
mellitus (DM), leidende tot aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. DKD is een
multifactoriele aandoening waarbij factoren zoals obesitas, systemische en
glomerulaire hypertensie, chronische hyperglycemie en geavanceerde glycemische
eindproducten, inflammatie, en oxidatieve stress allen een rol spelen. Grote
gerandomiseerde klinische trials hebben geindiceerd dat een strakke regulatie
van bloedglucose en bloeddruk (met name door
renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) remmers) de progressie van DKD
kunnen verminderen. Ondanks regulering van deze risicofactoren door o.a.
ACE-remmers, ontwikkeld een aanzienlijk deel van de patienten met diabetes nog
steeds DKD wat duidt op een onvervulde behoefte aan renoprotectieve therapieen.
De ontwikkeling van medicatie die nierschade voorkomt of afremt is een
uitdaging, mede doordat de pathofysiologie van de aandoening complex is en nog
niet volledig begrepen.
Toenemende bewijs uit onderzoek laat echter zien dat chronische hypoxie een
belangrijke mediator is in de ontwikkeling van DKD. De nieren van patienten met
diabetes zijn kwetsbaar voor hypoxie door een afgenomen zuurstof aanbod
tegenover een hogere zuurstof consumptie. Zuurstof aanbod is verminderd door de
slechtere perfusie als het gevolg van hyperglycemie geassocieerde
microvasculaire schade. Zuurstof vraag daarentegen stijgt door een toegenomen
werklast door de verhoging van GFR die kenmerkend is voor diabetische
nierziekte en door een hogere absolute aanwezigheid en activiteit van de
receptoren die glucose reabsorberen uit het gefiltreerde bloed: de
sodium-glucose cotransporter type 2 (SGLT-2). Een chronische disbalans tussen
zuurstofaanbod en zuurstofvraag leidt tot een vicieuze cirkel van chronische
hypoxie en daaropvolgend toenemende nierschade.
Deze chronische hypoxie hypothese wordt ondersteund door in vitro onderzoek dat
een causale rol van hypoxie op celinflammatie en fibrose laat zien, en door
dieren onderzoek waarin naar voren komt dat inductie van diabetes gepaard gaat
met een toegenomen renale werklast (natrium-reabsorptie) en renale hypoxie.
Doel van het onderzoek
De SGLT-2 remmers zijn relatief nieuwe middelen in de behandeling van type 2
diabetes (T2DM) die de gekoppelde glucose-natrium reabsorptie in de proximale
tubulus inhiberen. Deze middelen hebben pleiotrofe effecten die onafhankelijk
van hun glucoseverlagend effect zoals zoals het minder voorkomen (van surrogate
eindpunten voor) van achteruitgang in nierfunctie. SGLT2 remmers zouden de
renale oxygenatie kunnen verbeteren door het verminderen van zuurstof
consumptie danwel het verhogen van zuurstof aanbod. Hierover zijn vier
theorieën die we in deze studie willen onderzoeken:
- De zuurstof consumptie kan worden verminderd door
(1) een verlaging van de werklast door verlaging van GFR
(2) een zuurstof-efficiëntere ATP productie middels een toegenomen gebruik van
ketonen als energie substraat.
- Anderzijds kan het zuurstof aanbod worden verhoogd door:
(3) een verbeterde nierperfusie wegens het gunstige effect van SGLT2 remmers
op cardiale functie en hemodynamiek
(4) een toename van EPO.
Huidige onderzoek is ontworpen om primair renale oxygenatie te onderzoeken
middels BOLD-MRI en zuurstof verbruik middels PET-CT in patiënten met diabetes
voor en na SGLT-2 interventie. De resultaten zullen tevens worden vergeleken
met gezonde participanten die gematcht zijn op leeftijd en nierfunctie.
Secundaire uitkomstmaten zijn een verandering in energiesubstraat (zoals
ketonen), renale hemodyaniek, cardiovasculare functie, EPO-levels, markers van
inflammatie en schade, en insulineresistentie.
Onderzoeksopzet
Huidig onderzoek in een fase 4, monocenter, prospectief, gerandomizeerde,
placebo-gecontrolleerde, dubbel-geblindeerde, cross-over mechanistisch
interventie onderzoekom de effecten van 4-weken Ertugliflozine (SGLT-2
inhibitie) op renale (corticaal en medulaire) oxygenatie te onderzoeken zoals
gemeten door BOLD-MRI en zuurstof consumptie gemeten door PET-CT met gebruik
van 11C-acetaat in patienten met type 2 diabetes mellitus en in gezonde
controles.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Cross-over condities: (1) 4 weken ertugliflozine 15mg (2) 4 weken gematchte placebo pil
Inschatting van belasting en risico
In de laatste 10 jaar hebben we op de onderzoeksafdeling veel ervaring opgedaan
met mechanistische interventie studies met patienten met diabetes type 2 en
veranderingen in renale hemodyaniek (SAFEGUARD 2012.391, RENALIS 2013.459,
ELIXIRS 2014.275, RED 2015.421). Gebaseerd op de positieve feedback, de lage
uitval (maximaal 5%), en het feit dat een groot deel van de participanten
opnieuw deelneemt aan een studie (met eenzelfde belasting), zijn we ervan
verzekerd dat de belasting van de participanten niet te hoog is. Om de
belasting te verlichten zorgen we daarbij dat we een heldere en freqeunte
communicatie onderhouden, intensieve (diabetes) zorg leveren, medewerkers van
het onderzoek 24-uur per dag bereikbaar zijn, dat er een vergoeding is voor de
studiedeelname en voor de gemaakte reiskosten, dat de patienten de nieuwste
antihyperglycemische middelen tot hun beschikking hebben (die in de dagelijkse
praktijk enkel kunnen worden ontvangen tegen een betaling), en we vervolgzorg
aanbieden op de diabetes poli van het VUmc.
We zijn ons er van bewust dat in huidige studie de deelnemers verschillende
testen zullen doorlopen, wat een investering in tijd en energie met zich mee
brengt. Voor de participanten met T2DM wordt de totale duur van visites geschat
op 40 uur. Voor de participanten in de controle groep wordt de totale duur van
visites geschat op 12 uur. De renale- en cardiovasculaire testdagen zijn de
visite dagen die de meeste belasting met zich meebrengen. Naast verschillende
testen wordt er op deze dag o.a. een arteriele lijn geplaats. Dit wordt gedaan
door een anesthesioloog om de belasting en het risico op een bloeding zo klein
mogelijk te maken. De cardiovasculaire testen vragen de participant om van
houding te veranderen en/of op de hand te blazen (Valsalva manoevre), wat
gepaard kan gaan met voorbijgaande duizeligheid. Maatregelen worden genomen om
het discomfort van de participant te minimaliseren (zoals het gebruik van
comfortabele bedden waar de participant in achterover kan leunen.
De studiemedicatie wordt beschouwd als veilig en is goedgekeurd door instanties
als de FDA en EMA voor het gebruik van bloedglucose verlaging in type 2
diabetes. De meest voorkomende bijwerking van Ertugliglozine zijn genitale
(schimmel)infecties en urineweginfecties, jeuk, polyurie, en nycturie.Met
betrekking tot de testagenten worden Iohexol, PAH, 11C-acetaat, Dotarem, en
SonoVue micorbubbels beschouwd als veilige middelen. Er worden geen
bijwerkingen verwacht in absentie van een allergie voor het gebruikte middel.
In de situatie van een anafylactische reactie zullen gepaste maatregelen worden
genomen.
Mogelijke voordelen van deelname voor de participant omvatten de gunstige
effecten van SGLT-2 remmers op de bloedglucose, de bloeddruk. het en gewicht.
Publiek
Boelelaan 1117
Amsterdam 1081HV
NL
Wetenschappelijk
Boelelaan 1117
Amsterdam 1081HV
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Groep 1: Deelnemers met diabetes
* Schriftelijke toestemminsgverklaring verkregen voor aanvang van
studieprocedures
* Kaukasisch*; vrouw of man >=18 jaar en <80 jaar. Vrouwen moeten
post-menopauzaal zijn (uitblijven van menses > 1 jaar, en follicel stimulerend
hormoon (FSH)> 31 U/L). *
* Type 2 diabetes mellitus sinds ten minste 3 jaar met een HbA1c >= 6.5%
(>=57mmol/mol) en <10% (<94mmol/mol)
* Glucose-verlagende behandeling met een passende en stabiele dosering
Metformine en/of een sulfonylureum derivaat voor ten minste 12 weken.
* Hypertensieve behandeling middels een ARB in een maximaal tolereerbare dosis
voor ten minste 6 weken voorafgaand aan de randomisatie
* eGFR 60-90 ml/min/1.73m²
* BMI >=25 kg/m²
* Ter bevoordering van de homogeniteit.
Groep 2: Niet-diabetische controles die gematcht zijn op leeftijd en eGFR
* Schriftelijke toestemminsgsverklaring verkregen voor aanvang van
studieprocedures
* Kaukasisch*; vrouw of man >=18 jaar en <80 jaar. Vrouwen moeten
post-menopauzaal zijn (uitblijven van menses > 1 jaar, en follicel stimulerend
hormoon (FSH)> 31 U/L). *
* Normale glucose tolerantie ten tijde van de screening, bevestigd door een
OGTT
* Hypertensieve behandeling middels een ARB in een maximaal tolereerbare dosis
voor ten minste 6 weken voorafgaand aan de randomisatie
* eGFR 60-90 ml/min/1.73m²
* BMI >=25 kg/m²
* Ter bevoordering van de homogeniteit.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Groep 1: participanten met diabetes
* Betrokkenheid bij de planning of uitvoering van een andere studie
* Deelname aan een andere klinische studie met een medicamenteuze interventie
met een studieproduct in de afgelopen 3 maanden.
* Diagnose van type 1 diabetes mellitus
* CKD gedefinieerd als eGFR<60 ml/min/1.73m² of macro-albuminurie (gedefinieerd
als AUCR>30mg/mmol)
* Recente (<6 maanden) geschiedenis van hart- en vaatziekten zoals beoordeeld
door de onderzoeker: myocardinfarct, cardiale of revascularisatie (CABG/PTCA),
onstabiele angina, hartfalen, transient ischemic attack (TIA) of significante
cerebrovasculaire ziekte, onstabiele of of eerder ongediagnosticeerde
arrhythmnie.
* Huidig/chronisch gebruik van de volgende medicatie: thiazolidinediones, GLP-1
receptor agonisten, DPP-4 remmers, SGLT-2 remmers, orale glucocorticoiden,
non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), immunosupressiva,
chemotherapeutica, antipsychotica, tricyclische antidepressiva (TCAs),
diuretica, en monoamine oxidase remmers.
* Huidige urineweginfectie of actieve nefritis.
* Geschiedenis van ketoacidose.
* Geschiedenis van allergie/hypersensitiviteit voor een van de middelen die
tijdens deze studie wordt gebruikt.
* Contra-indicatie voor de MRI
* Elke andere aandoening die deelname aan de studie niet mogelijk maakt,
zoals beoordeelt door de onderzoeker.
Groep 2: participanten zonder diabetes, gematcht op leeftijd en eGFR
* Betrokkenheid bij de planning of uitvoering van een andere studie
* Deelname aan een andere klinische studie met een medicamenteuze interventie
met een studieproduct in de afgelopen 3 maanden.
* CKD gedefinieerd als eGFR<60 ml/min/1.73m² of marco-albuminurie (gedefinieerd
als AUCR>30mg/mmol)
* Recente (<6 maanden) geschiedenis van hart- en vaatziekten zoals beoordeeld
door de onderzoeker: myocardinfarct, cardiale of revascularisatie (CABG/PTCA),
onstabiele angina, hartfalen, transient ischemic attack (TIA) of significante
cerebrovasculaire ziekte, onstabiele of of eerder ongediagnosticeerde
arrhythmnie.
* Huidig/chronisch gebruik van de volgende medicatie: orale glucocorticoiden,
non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), immunosupressiva,
chemotherapeutica, antipsychotica, tricyclische antidepressiva (TCAs),
diuretica, en monoamine oxidase remmers.
* Huidige urineweginfectie of actieve nefritis.
* Geschiedenis van ketoacidose.
* Geschiedenis van allergie/hypersensitiviteit voor een van de middelen die
tijdens deze studie wordt gebruikt.
* Contra-indicatie voor de MRI
* Elke andere aandoening die deelname aan de studie niet mogelijk maakt,
zoals beoordeelt door de onderzoeker.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-000730-19-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT04027530 |
| CCMO | NL69150.029.19 |