Een fase I studie met LGK974 capsules in toenemende dosering bij patiënten met maligniteiten die afhankelijk zijn van Wnt liganden

Uit in vitro en in vivo onderzoek blijkt dat LGK974 een krachtige en selectieve
remmer is van de Wnt signaalketen door de activiteit van het eiwit porcupine te
blokkeren. Porcupine is een algemeen voorkomend eiwit op de celmembraan. Het is
betrokken bij activatie van de Wnt signaalketen, die zorgt voor normale groei
en differentiatie van cellen. Er zijn bewijzen dat er sprake is van een
verstoring van de Wnt signaalketen, waardoor deze op een bepaalde manier actief
is bij patiënten met melanoom, borstkanker (lobulair of trippel negatief),
adenocarcinoom van de pancreas en mogelijk andere kankersoorten. Remming van de
Wnt signaalketen door blokkeren van de activiteit van porcupine zou daarom een
antitumor effect kunnen hebben bij deze patiënten.
Met de toevoeging van PDR001, een anti PD-1 antilichaam wordt gekeken of de
combinatherapie een remmend effect heeft op de tumorgroei. PDR001 hecht en
blokkeert PD-1 eiwitten die aanwezig zijn op de cellen van T-lymfocyten van het
immuunsysteem. uit in vitro en ex vivo experimenten blijkt dat dit kan zorgen
voor een verhoogde activiteit van de T-lymfocyten die op hun beurt weer kunnen
zorgen dat de tumorcellen geremd worden in hun groei.

Primair:
- Het bepalen van de hoogste dosering en of aanbevolen dosering die veilig
toegediend kan worden van LGK974 als monotherapie en in combinatie met PDR001
bij volwassen patiënten met maligniteiten die afhankelijk zijn van de Wnt
signaalketen zoals gedefinieerd in de inclusiecriteria.

Secundair:
Het onderzoeken van de veiligheid en verdraagbaarheid van een behandeling met
LGK974 alleen en in combinatie met PDR001.
Het onderzoeken van de PK en de farmacologische actieve metaboliet, LHA333,
wanneer LGK974 alleen alswel in combinatie met PDR001 gegeven wordt.
Het bepalen van de PD response van LGK974 in tumorweefsel en/of huid.
Het vaststellen van de PK/PD relatie van LGK974.
Het bepalen van de anti tumor activiteit van LGK974, zowel alleen als in
combinatie gegeven met PDR001.

In dit open-label, multicenter, fase I onderzoek zal LGK974 alleen en in
combinatie met PDR001 voor het eerst aan mensen worden toegediend.

LGK974 alleen:
Het onderzoek begint met een dosis escalatie gedeelte. Hierbij zullen patiënten
dagelijks een of meerdere capsules LGK974 innemen. De behandeling bestaat uit
kuren van 28 dagen. De patiënten zullen in groepen een oplopende dosering
ontvangen, voor het bepalen van de MTD (maximaal getolereerde dosis). De
startdosering is 10 mg per dag. Er wordt gebruik gemaakt van een *two-parameter
Bayesian logistic regression* model om de MTD te bepalen. Naar verwachting
zullen ongeveer 80 patiënten deelnemen aan het dosis escalatie gedeelte van de
studie.
Zodra de MTD bepaald is, zal de patiëntengroep worden uitgebreid (dosis
expansie fase van het onderzoek) met ongeveer 30 patiënten, om de veiligheid en
verdraagbaarheid beter te kunnen onderzoeken en een voorlopige aanname te
kunnen doen wat betreft de effectiviteit van LGK974.
Van deze 30 patienten zullen er ongeveer 10 patienten zijn van elk van de
volgende specifieke populaties:
- Gedcoumenteerde B-RAF mutatie colorectaal kanker met RNF43 mutatatie en of
RSPO fusie
- Alvleesklierkanker met RNF43 mutatie
- kankersoorten waarbij de histologisch aangetoond is dat ze genetische
veranderingen hebben in de Wnt signaalketen, zoals een genfusie in RSPO en
RNF43 mutaties (in overleg met Novartis).
*
Voor de combinatiearm: zal het op de zelfde manier als hierboven gaan. PDR001
zal eens in de 28 dagen per een infuus aan de patienten gegeven worden.Voor de
combinatiearm zullen ongeveer 35 patienten gaan deelnemen aan escalatie
gedeelte (dit zijn patienten die melanoom hebben en die ongevoelig waren bleken
op een eerdere anti-PD1 behandeling) en 40 patienten aan het expansiegedeelte
(patienten met alvleesklierkanker, trippel negatieve borstkanker, melanoom en
hoofd en hals plaveiselcelcarcinoom).

Patiënten zullen doorgaan met de behandeling totdat hun ziekte progressief
wordt of totdat er onacceptabele bijwerkingen ontstaan. Patiënten kunnen
stoppen met de studie wanneer zij hun toestemming terugtrekken of wanneer de
arts oordeelt dat de behandeling niet langer in het belang van de patiënt is.

Dagelijkse inname van 1 of meerdere capsules LGK974 (alternatieve doseringsschema's zijn mogelijk). PDR001 zal eens in de 28 dagen worden toegediend per infuus in het ziekenhuis.

LGK974 is alleen en in combinatie met PDR001 nog niet eerder aan mensen
toegediend. Gebaseerd op de resultaten van dierproeven zijn de meest
waarschijnlijke en meest ernstige bijwerkingen van LGK974 bij mensen te
verwachten in het maagdarmstelsel. Dit zouden bijwerkingen kunnen zijn zoals
diarree, buikpijn, ontstekingen en bloedingen. Effect op het beenmerg zou een
afname van het aantal bloedcellen in het lichaam tot gevolg kunnen hebben. Dit
kan resulteren in moeheid, ontstekingen en bloedingen. Door de effecten op de
nieren en lever zou het kunnen dat deze organen niet goed werken. De effecten
die gezien zijn bij dieren op de groei van tanden en botten worden niet
verwacht bij volwassen mensen, maar LGK974 zou kunnen verhinderen dat
botbreuken normaal genezen en de mogelijkheid van tandproblemen kan niet worden
uitgesloten.

Uit recent onderzoek met PDR001 blijkt dat de meeste bijwerkingen zijn: diaree,
moeheid, misselijkheid, schildklierafwijkingen, jeuk, huiduitslag en overgeven.
PDR001 behoord tot de PD1 klasse medicatie en daarvan zijn bekend dat deze
samen gaan met immuun gerelateerde bijwerkingen zoals huidreacites,
longonsteking.
De meeste bijwerkingen van LDK974 tot nu toe zijn smaakverlies, verminderde
eetlust, misselijkheid, moeheid, diaree, overgeven, verhoogd kalium en verlaagd
magnesiumgehalte.

Overige risico*s en ongemakken die kunnen voorkomen zijn ten gevolge van
bloedafname en afname van huid- en tumorbiopten. Bij een CT, DEXA scan en
rontgenfoto wordt de patiënt blootgesteld aan straling. Deze straling valt
binnen de normen die hiervoor in ons land gesteld zijn. Mogelijk kan een
patiënt allergisch reageren op het contrastmiddel gebruikt bij CT scan.