Een verkennend onderzoek naar de biologische effecten en biomarkers van nivolumab in combinatie met ipilimumab bij proefpersonen die niet eerder zijn behandeld voor stadium IV of teruggekeerd niet kleincellige longkanker

De klinische activiteit van de combinatie van nivolumab en ipilimumab werd als
eerstelijns behandeling in studie CA209-012 geëvalueerd bij patiënten met
gevorderde NSCLC. Duale inhibitie (PD-1 en CTLA-4) hing samen met een hoger
responspercentage in vergelijking met monotherapie met nivolumab, met een zeer
acceptabel veiligheidsprofiel. De uitkomsten van hetzelfde onderzoek laten ook
een beter resultaat zien bij patiënten met tumoren met PD-L1 expressie
vergeleken met patiënten zonder PD-L1-expressie. Het algemene responspercentage
(ORR) was hoger met toenemende PD-L1-expressie, waarbij op elk expressieniveau
het responspercentage van de combinatie hoger was dan het responspercentage bij
monotherapie.

Helaas reageerden niet alle patiënten op de immuun-checkpoint-blokkade; daarom
is er dringende behoefte aan een beter inzicht in de factoren die de respons en
progressie zouden kunnen voorspellen.

Door nieuwe wetenschappelijke ontwikkelingen en de uitkomsten van meerdere
onderzoeken, inclusief verkennende analyses van het fase 2 onderzoek CA209-568
(nivolumab + ipilimumab) en fase 3 onderzoek CA209-026
(nivolumab-monotherapie), is tumormutatiebelasting (TMB) geïdentificeerd als
een belangrijke potentiële biomarker (onafhankelijk van PD-L1) waarmee die
patiënten geïdentificeerd kunnen worden met de grootste kans om baat te hebben
bij immuuntherapie.

CA209-592 is een uit twee delen bestaand, verkennend, fase 2, open-label
onderzoek waarin wordt gekeken naar potentiële biomarkers en respons, waaronder
tumormutatie belasting, en het verband met klinische voordeel wanneer de
combinatie nivolumab + ipilimumab wordt toegediend als primaire behandeling
voor gevorderd of gemetastaseerd NSCLC, ongeacht PD-L1 expressie (deel 1). In
deel 2 van het onderzoek wordt de correlatie tussen bloed TMB (bTMB) en weefsel
TMB onderzocht en het verband hiervan met klinische werkzaamheid.

Primaire doelstellingen
- Evalueren van het verband tussen weefsel TMB/bloed TMB op baseline en de
klinische werkzaamheid (objectief responspercentage) voor deelnemers in deel 2
- Evalueren van de correlatie tussen weefsel TMB en bloed TMB op baseline voor
deelnemers in deel 2

Secundaire doelstellingen
- Het onderzoeken van bacterieel gegenereerde en humane componenten van
darmbiomarkers en het identificeren van potentiële verbanden met klinische
uitkomsten, inclusief de veiligheid en werkzaamheid voor patiënten in deel 2

Verkennende doelstellingen
- Karakteriseren van de farmacokinetiek van nivolumab in combinatie met
ipilimumab als eerstelijns behandeling
- Evalueren van de veiligheid voor deelnemers die nivolumab en ipilimumab
krijgen

Dit is een open-label, verkennend, fase 2 onderzoek naar de biologische
effecten en biomarkers van nivolumab in combinatie met ipilimumab bij patiënten
die geen eerdere systemische behandeling van kanker hebben ondergaan als
primaire behandeling voor gevorderde of gemetastaseerd niet-kleincellige
longkanker.

In deel 1 van het onderzoek worden 100 deelnemers (50 PD-L1-positieve patiënten
en 50 PD-L1-negatieve patiënten) behandeld met nivolumab en ipilimumab. In deel
1 mogen alleen centra in de VS patiënten insluiten. In deel 1 van het onderzoek
worden momenteel patiënten ingesloten.

In deel 2 van het onderzoek worden ongeveer 150 patiënten behandeld, ongeacht
hun PD-L1-status.
Nederland is een van de landen in de EU die aan deel 2 van het onderzoek
deelnemen.

Alle deelnemers (deel 1 en deel 2) worden elke 2 weken behandeld met 240 mg
nivolumab via een infuus van 30 minuten en elke 6 weken met 1 mg/kg ipilimumab
via een infuus van 30 minuten, tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit,
intrekking van de toestemming, beëindiging van het onderzoek of een maximale
behandelduur van 2 jaar, wat zich het eerste voordoet. Na de behandeling
beginnen alle patiënten aan de follow-up fase van het onderzoek. Patiënten
krijgen binnen 4 maanden na het beëindigen van de behandeling, 2 safety
follow-up bezoeken. De overige follow-up bezoeken kunnen telefonisch worden
uitgevoerd en vinden elke 3 maanden plaats.

Deelnemers mogen de behandeling met nivolumab +/- ipilimumab voortzetten na
gedefinieerde progressie van de ziekte zolang ze aan de criteria van het
protocol voldoen.

Patiënten krijgen een open-label behandeling met nivolumab (elke twee weken een vaste dosis van 240 mg) in combinatie met ipilimumab (elke 6 weken 1 mg/kg). Zowel nivolumab als ipilimumab worden door de sponsor verstrekt. De benodigde tijd per PET-scan is 1,5 uur en daarom is de maximale tijd dat patiënten in het ziekenhuis moeten zijn 4,5 uur voor drie PET-scans.

Tijdens dit onderzoek, zulllen de patiënten meerdere malen het ziekenhuis
bezoeken voor lichamelijk onderzoek, meting van vitale functies, routine
bloedonderzoek, zwangerschapstesten (voor vrouwen die zwanger kunnen worden) en
voor controle op bijwerkingen. Als er geen tumormateriaal aanwezig is of het
materiaal is te lang geleden afgenomen (langer dan 3 maanden), dan worden
patiënten gevraagd een biopsie te ondergaan om deel te kunnen nemen aan de
studie. Verder krijgen de patiënten iedere 8 weken tot week 48) en vervolgens
iedere 12 weken, een CT of MRI voor de beoordeling van hun ziekte tot
ziekteprogressie of beëindiging van de behandeling, afhankelijk van wat zich
het eerst voordoet. Bij bepaalde bezoeken zal ook bloed worden afgenomen voor
onderzoeksdoeleinden (farmacokinetiek, immunogeniciteit en biomarkers) en
ontlastingsmonsters voor microbioom analyse. De frequentie van de bezoeken en
het aantal procedures dat tijdens dit onderzoek wordt uitgevoerd, worden over
het algemeen beschouwd als meer dan de standaardbehandeling. Deze procedures
worden door medisch opgeleide deskundigen uitgevoerd en alles zal in het werk
worden gesteld om eventueel ongemak of risico*s voor de patiënt tot een minimum
te beperken.

Er worden geen toxiciteiten verwacht van de PET scans met tracer microdosering.
De hoeveelheid van BMS-986229 en BMS-986192 (2mg) is te laag om systematische
farmacologische effecten te verwachten. De hoeveel radiatie per PET scan is 7.5
mSv en zal niet 22.5 mSv per individuele patient overschrijden. Bijwerkingen en
impact op de levensverwachting worden niet verwacht aangezien de tracer in
microdosering wordt gegeven en aangezien, helaas, patienten met stage IV NSCLC
een gelimiteerde levensverwachting hebben. Het lange termijn effect van het
ontwikkelen van een secondaire maligniteit door radiatie blootstelling is
alleen theoretisch. De tijd die nodig is per PET scan is 1.5 uur en de maximale
tijd dat patienten in het ziekenhuis nodig hebben is 4.5 uur voor drie PET
scans.

Patienten hebben geen baat bij de PET scan resultaten. Omdat er een gebrek is
aan goed presterende voorspellende biomarkers, kunnen de resultaten van dit
imaging biomarker study interessant zijn voor NSCLC patienten die in aanmerking
komen voor anti-PD-(L)1 en anti-CTLA-4 behandeling in de toekomst.