Een prospectieve studie naar ziektebeloop en geassocieerde biomarkers bij Hereditary Cerebral Hemorrhage With Amyloidosis Dutch type (HCHWA-D)

Intracerebrale bloedingen, sporadische cerebrale amyloid angiopathie en HCHWA-D
Een intracerebrale bloeding is een veelvoorkomende vorm van beroerte, maar het
onderzoek naar deze aandoening heeft veel minder aandacht gekregen dan het
onderzoek naar herseninfarcten. Tot op heden is is er maar beperkte informatie
beschikbaar over de verschillende oorzaken van hersenbloedingen en de factoren
die invloed hebben op het ontstaan van een hersenbloeding, de herhalingskans en
de klinische uitkomst. In tegenstelling tot andere typen beroerten, is de
incidentie, morbiditeit en mortaliteit van hersenbloedingen niet afgenomen over
de jaren. Van de primaire hersenbloedingen, is een derde geassocieerd met
cerebrale amyloid angiopathie (CAA). CAA wordt gekarakteriseerd door de
afzetting van het amyloid-β (Aβ) eiwit en degeneratieve veranderingen in
cappilairen, arteriolen en kleine en middelgrote arteriën van de cerebrale
cortex, leptomeningen, en cerebellum. De meeste gevallen van CAA worden
beschouwd als sporadisch, maar wereldwijd komen ook een aantal familiaire
vormen voor. Over het algemeen veroorzaken erfelijke vormen op jongere leeftijd
symptomen en hebben een ernstiger ziektebeloop dan de sporadische cerebrale
amyloid angiopathie (sCAA). Hereditary cerebral hemorrhage with
amyloidosis-Dutch type (HCHWA-D) is een autosomaal dominante Nederlandse vorm
van CAA, waarbij de amyloid angiopathie pathologisch en biochemisch gezien
hetzelfde is als bij sCAA. De ziekte wordt gekenmerkt door (herhaaldelijke)
intracerebrale bloedingen en dementie. Aβ wordt geproduceerd door het
sequentieel klieven van het amyloid precursor protein (APP) door alfa-, β- and
γ-secretases. Aan het begin van de jaren 90 werd de puntmutatie in codon 693 op
het gen dat codeert voor het APP gevonden, met als gevolg een Glu-->Gln
aminozuur vervanging op positie 22 van het Aβ-ewit regio op chromosoom 21,
waardoor het klieven wordt beïnvloed. HCHWA-D wordt beschouwd als een
monogenetisch model voor sporadische cerebrale amyloid angiopathie en een
unieke kans om de invloed van vasculair amyloid op hersenbloedingen te
bestuderen.

Cerebrale amyloid angiopathie en MRI en CSF biomarkers
Cerebrale amyloid angiopathie wordt geassocieerd met een hoge prevalentie van
imaging markers horend bij small vessel disease, zoals lobaire cerebrale
microbloedingen (CMB's), witte stof hyperintensiteiten (WMH), grote
perivasculair ruimten (PVS), corticale subarachnoïdale bloedingen (cSAH) en
superficiële siderose (SS). De Leidse HCHWA-D onderzoeksgroep heeft recent
nieuwe gegevens gepubliceerd over de biomarkers bij HCHWA-D. Tijdens een 7T MRI
studie werd aangetoond dat micro-infarcten een van de vroegste markers van de
ziekten zijn, ze werden gezien bij 30% van de presymptomatische patiënten.
Verder werd een nieuw corticaal patroon ontdekt, namelijk de striped cortex.
Ook werd gemeten dat de vasculaire reactiviteit, gemeten door veranderingen in
'blood-oxygen-level-dependent' (BOLD) signaal na visuele stimulatie, was
verlaagd bij HCHWA-D. Daarnaast werd in een recente studie aangetoond dat
zowel Aβ40 and Aβ42 concentraties in de liquor markers zijn voor de vroegste
fase van HCHWA-D, nog voor radiologische of klinische verschijnselen worden
gezien. Bij HCHWA-D patiënten zijn de veranderingen in weefsel dat op een
convententionele MRI er normaal uitziet (het zogenoemde 'normal appearing white
matter, NAWM) tot dusver nog niet onderzocht. Histopathologische studies naar
NAWM bij niet-genetische vormen van small vessel diseas (SVD) hebben aangetoond
dat veranderingen in het weefsel bestaan uit een lagere myeline densiteit,
geactiveerd endotheel en een minder compact axonaal netwerk. Deze MRI
'onzichtbare' veranderingen zouden ook kunnen optreden bij HCHWA-D patiënten en
kunnen klinisch relevant zijn, door gebruik te maken van quantitatieve MR
metingen (bijvoorbeeld magnetization transfer imaging, relaxation time
metingen) kunnen deze veranderingen in vivo worden onderzocht.

Biomarkers, klinische symptomen en ziektebeloop
Symptomen van HCHWA-D zijn onder andere (vaak terugkerende) hersenbloedingen en
dementie op een relatief jonge leeftijd. De gemiddelde leeftijd waarop de
eerste bloeding optreedt is 50 jaar. Andere klinische verschijnselen bestaan
uit hoofdpijn, migraine en epilepsie. Eerdere studies hebben aangetoond dat
ongeveer 10% van de patiënten met een hersenbloeding tenminste één epileptisch
insult krijgt na hun bloeding. De prevalentie van epilepsie bij HCHWA-D is
onbekend. Een studie suggereerde dat epilepsie alleen maar voorkomt bij
symptomatische HCHWA-D patiënten met tenminste één bloeding. Hoewel in het
verleden ook epileptische insulten zijn gerapporteerd bij asymptomatische
mutatiedragers in onze kliniek. Patiënten met een corticale (lobaire) bloeding
hebben een verhoogde kans op late insulten (optredend >7 dagen na de bloeding).
Aangezien lobaire micorbloedingen veel worden gezien bij CAA, lijkt dit een
link te zijn tussen late insulten en cerebrale amloid angiopathie. Migraine
word gezien als mogeljk een vroeg symptoom van HCHWA-D. Hoofdpijn en migraine
bij HCHWA-D patienten start vaak meerdere maanden tot jaren voordat de eerste
bloeding optreedt. Het is onduidelijk of de gerapporteerde migraine episoden
'echte migraine' zijn, of dat deze veroorzaakt worden door amyloid spells. Deze
amyloid spells worden beschreven als korte voorbijgaande neurologische episoden
met symptomen die overeenkomsten hebben met een migraine aura. De prevalentie
van insulten, hoofdpijn, migraine en andere klinische symptomen is nog niet
eerder bestudeerd in een langlopende prospectieve studie. Er is maar weinig
bekend over de relatie tussen MRI-, liquor- en bloed(bio)markers en de
klinische syptomen zoals toekomstige hersenbloedingen. Een cross-sectionele
studie rapporteerde dat het volume van de witte stof hyperintensiteiten de
nauwste relatie leek te hebbeen met cognitie, en microbloedingen de sterktste
associatie met symptomatische intracerebrale bloedingen. Verder laat recente
data een verband zien tussen MRI-markers (veel microbloedingen en witte stof
hyperintensiteiten) en liquorbiomarkers (dalende Aβ40 concentraties) bij
HCHWA-D mutatiedragers. Longitudinale studies in deze unieke erfelijke CAA
groep zijn nodig om te zoeken naar en wetenschappelijke support te bieden aan
associaties tussen klinische symptomen en (bio)markers en om te voorzien in
biomarkers om het klinisch beloop te kunnen voorspellen en effectiviteit van
behandeling te monitoren.

Om presymptomatische en symptomatische ziekteprofielen te volgen inclusief
(vroege) ziekte stadia en (vroege) (bio) markers van ziekteprogressie en om
meer inzicht te krijgen in de pathofysiologische mechanismen, zullen we HCHWA-D
patienten van verschillende leeftijden (zowel symptomatisch als
presymptomatisch) onderzoeken en (waar nodig) vergelijken met gezonde
controles. Ons doel is om de karakteristieken en mechanisemen die horen bij
HCHWA-D te indentificeren, gebruik makend van een unieke collectie van
technieken en methodes. We zullen:
1. Een uitgebreide klinische work-up doen gebruikmakend van interviews en
lichamelijk (neurologisch) onderzoek met regelmatige intervallen om het
ziektebeloop op de lange termijn te onderzoeken.
2. De belangrijke kenmerken van de functie van amyloid in de liquor
onderzoeken, om het verloop van amyloid in de liquor in de loop van de tijd en
de gerelateerde biomarkers in kaart te brengen.
3. De MRI en PET markers onderzoeken en de evolutie van deze markers in de loop
van de tijd gedurende ziekteprogressie.
4. Bloed opslaan en liquor van HCHWA-D patienten voor de biobank en toekomstig
onderzoek.

Onze onderzoeksopzet is een prospectieve cohort studie, waarvan een deel (TRACK
D-CAA subgroep) op meer intensieve wijze zal worden gevolgd.

Door het onderzoeken van klinische symptomen, uitkomst en ziektemarkers in een
prospectief design zullen we hopelijk meer leren over het ziektebeloop en over
de relatie tussen MRI markers, biomarkers in liquor, klinische symptomen en
ziekte progressie. Een recente publicatie benadrukt dat zowel Aβ40 and Aβ42
concentraties in de liquor markers zijn voor de vroegste fase van de HCHWA-D
gerelateerde pathologie, nog voor klinische of radiologische afwijkingen tot
uiting komen. Het is belangrijk om het verloop van de amyloid concentraties en
andere aan ziektebeloop gerelateerde biomarkers te indentificeren voor
toekomstige therapie-studies. Daarnaast zou deze studie kunnen leiden tot meer
inzichten in sCAA en hersenbloedingen in het algemeen. Patiënten zullen
uitgebreid worden voorgelicht over de potentiele risico's van de
studieprocedures, daarna zal geschreven informed consent worden verkregen.
Bloed afname via een veanpunctie heeft een laag risico op adverse events, de
punctie met de naaldd zou kunnen leiden tot een hematoom en in zeer zeldzame
gevallen tot een infectie van de huid of het bloedvat op de punctieplaats. De
risico's van de MRI-scan zijn minimaal (risk of everyday life), omdat er geen
consequenties zijn voor de gezondheid van de deelnemer. Potentiele risico's van
de MRI-onderzoeken zijn onder meer het verplaatsen van ferromagnetische
voorwerpen in het lichaam en claustrofobie. De meest voorkomende complicatie
bij een ruggenprik is post-punctionele hoofdpijn. Dit kan optreden bij 25% van
de patiënten als standaard naalden worden gebruikt voor de punctie, deze
complicatie is veel zeldzamer (12%) als atraumatische naalden worden gebruikt.
Als post-punctionele hoofdpijn zich voordoet, dien de deelnemers bedrust te
nemen, voldoende water te drinken en paracetamol te gebruiken indien daar
behoefte aan is. Als de post-punctionele hoofdpijn langer dan een week duurt,
kan een blood patch worden overwogen, dit i smeestal effectief voor de
behandeling van post-punctionele hoofdpijn. In zeer zeldzame gevallen kan een
infectie, zoals meningitis of een spinaal abces, optreden.
Het stralingsrisico voor 18F Florbetaben is gelijk aan dat van andere
radiofarmaca and draagt bij aan de deelnemer zijn/haar overall lange termijn
stralingsbelasting. Lange termijn stralingsbelasting is geassocieerd met een
verhoogd risico op kanker. Dit risico is in de opinie van de onderzoekers
echter gerechtvaardigd t.o.v. de wetenschappelijke inzichten die worden
verworven met de studie. Tevens, de stralingsbelasting voor 18F Florbetaben
PET/CT is binnen de limieten zoals gesteld door de Nederlandse Commissie voor
Stralingsdosimetrie. De range van 1 tot 10 mSv per jaar komt overeen met een
maximum risico van 5 op 10.000. Ter vergelijking, deze range correspondeert met
dezelfde orde van grootte aan jaarlijkse achtergrond straling in diverse delen
van de wereld.